Epidermal vækstfaktor-receptorhæmning for keratinopatier
Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) signalering spiller en nøglerolle i regulering af epidermal celleproliferation, overlevelse og differentiering. Keratiner danner et stillads med epidermale desmosomer, der involverer ErbB/EGFR-signalering, og keratinmangel gør keratinocytter mere følsomme over for EGFR-aktivering. Erlotinib, en EGFR-hæmmer, blev godkendt for 20 år siden til kræftbehandling og anvendes generelt i 150 mg dagligt til voksne >50 kg. Mens gastrointestinale og kutane bivirkninger almindeligvis forekommer ved doser på 150 mg, forekommer bivirkninger sjældnere ved lavere doser. Vi rapporterede først erlotinib som effektivt mod Olmsted syndrom, en sjælden arvelig EDD med smertefuld PPK, der stammer fra varianter i TRPV3. Erlotinib er nu den foretrukne behandling for børn og voksne med Olmsted syndrom. Erlotinib menes at hæmme dannelsen af et kompleks, der inkluderer TRPV3, EGFR og dets primære hudbaserede ligand, TGF-a, som igen regulerer keratinocytproliferation og -differentiering. High-throughput-screening for at identificere forbindelser, der stabiliserer keratinfilamenter, har også peget på EGFR-vejen til målretning. Anmeldelser og nylige case-rapporter har antydet fordelene ved erlotinib til pc,
I betragtning af disse foreløbige data antager vi, at EGFR-aktivering er et karakteristisk træk ved keratinopatier. Yderligere forventer vi, at oral lavdosis erlotinib vil forbedre skalering og hudfortykkelse af spektret af keratinopatier og blive tolereret af de fleste patienter. For dem, der oplever smerte, især fra plantar involvering, forudsiger vi, at erlotinib-terapi vil forbedre mobilitet og smerte. Endelig sigter vi på at finde den mekanisme, hvorved erlotinib forbedrer fænotyperne af de forskellige keratinopatier for bedre at forstå disse lidelser og forudsige respons. Vi vil se specifikt på indvirkningen på differentiering vs. hyperproliferation og barrierefunktion, samt de immunmodulerende virkninger af erlotinib ved hjælp af en multi-omics tilgang.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Vi vil udføre det første interventionelle multi-site fase 1/2a forsøg med lavdosis erlotinib for at teste dets sikkerhed og effektivitet som systemisk behandling af moderat til svær keratinopati.
Retssagen vil have tre dele:
Under del A vil den naturlige historie af keratinopatier og baseline for scores blive bestemt gennem mindst 8 ugers observation. Vi vil bruge gennemsnittet af score for vores baseline snarere end et statisk mål ved baseline for at tage højde for potentiel variabilitet uden interventionen.
Del B vil være dosiseskaleringskomponenten, hvor forsøgspersonen vil påbegynde 50 mg erlotinib, 8 uger senere eskalere til 75 mg og derefter 8 uger senere til 100 mg erlotinib i afventning af tolerance efter hver 8-ugers periode. I løbet af denne 24-ugers periode vil vi vurdere sikkerheden (fase 1) sammenlignet med den 8-ugers baseline observationsperiode (egen kontrol) og på let doseringsniveau. Vi vil også evaluere effektivitet baseret på dosering (fase 2a) for at opnå foreløbige data til at vejlede fremtidige forsøg, hvis brugen af erlotinib er en "go" baseret på sikkerhed.
Del C er den åbne forlængelsesperiode. Hver deltager vil beslutte om den fortsatte dosering i de efterfølgende 6 måneder i fælles beslutningstagning med investigator baseret på tolerance og effekt. I alt omfatter undersøgelsen 1 år på erlotinib-behandlingen, selvom det primære endepunkt er 6 måneder efter påbegyndelse. De yderligere 6 måneder vil give mulighed for yderligere observation for potentiel toksicitet og mulig forbedret effekt efter yderligere tid på lægemidlet. Deltagere vil kun være berettiget til at deltage i den åbne behandlingsperiode, hvis de har opretholdt >70 % overensstemmelse med afslutningen af undersøgelser i løbet af de første 6 måneder.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Stephanie Rangel
- Telefonnummer: 312-503-5942
- E-mail: NUderm-research@northwestern.edu
Studiesteder
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60611
- Department of Dermatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Deltageren skal være fyldt 18 år.
Deltageren skal have en klinisk og genetisk bekræftet diagnose af en keratinopati (Epidermolytisk ikthyose/EI: KRT 1, 2 eller 10 patogen variant; Epidermolytisk palmoplantar keratoderma/PPK: KRT 9; Pachyonychia congenita/PC form af PPK: KRT 6b6a 6c, 16, 17). En blod- eller spytprøve vil blive indsamlet til genetisk bekræftelse, hvis den underliggende genetiske ændring ikke er blevet bekræftet af et CLIA-godkendt laboratorium.
Deltageren skal have en investigator scoret IGA ved screening og baseline på mindst 2 (moderat) på berørte steder.
Deltageren skal afholde sig fra brug af forsøgslægemidler eller biologiske lægemidler inden for 4 uger eller 5 halveringstider, hvis længere, oral retinoid eller oral steroid i mindst 4 uger og lokal medicin (receptpligtig eller håndkøbsmedicin) i ugen før den 8-ugers observationsperiode. Ellers vil stabil medicin (mindst en måned før observationsperioden og fortsat) være tilladt.
Deltageren indvilliger i at anvende standardpleje med hensyn til badning og eksfoliering/fodpleje, undtagen i ugen før besøgene. Fugtighedscreme/blødgørende midler er tilladt i hele behandlingsperioden, men brugen skal være konsekvent og tilbageholdes til det udpegede prøveudtagningsområde på arme (EI) eller plantarfod (PC/PPK) i 48 timer før besøg, når hudprøver tages.
Deltageren er villig til at få udtaget blod for sikkerhed og biopsier til undersøgelse af mekanisme.
Deltageren har et godt generelt helbred og er fri for enhver kendt sygdomstilstand eller fysisk tilstand, som efter investigatorens mening kan forringe evalueringen af EI eller PC/PPK.
Deltageren er i stand til og villig til at følge alle undersøgelsesinstruktioner
Ekskluderingskriterier:
Deltageren har EI- eller PC/PPK-læsioner på vurderingsområdet, som er inficeret eller kræver behandling for at behandle infektionen inden for 7 dage efter tilmelding.
Deltageren har gennemgået en større operation i løbet af de sidste 4 uger.
Deltagerne har modtaget et forsøgslægemiddel eller biologisk lægemiddel inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af behandling med og under behandling med erlotinib.
Deltagerne skal være ude af oral retinoid eller oral steroid i mindst 4 uger før lægemiddelinitiering.
Deltagere, der har brug for medicin og OTC-tilskud, der hæmmer/inducerer CYP3A4-aktivitet for at kontrollere samtidige medicinske tilstande.
Deltagere med kendt overfølsomhed over for nogen af ingredienserne i undersøgelsens medicinformulering.
Deltagere, der tidligere er blevet behandlet for invasiv cancer inden for de seneste 5 år, medmindre investigator konkluderer, at kræfthistorien ikke er til at forveksle med sikkerheden.
Deltagere, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsen eller inden for en måned efter undersøgelsens afslutning.
Deltagere i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at overholde præventionsforanstaltninger.
Deltageren har en hvilken som helst tilstand eller situation, som efter efterforskerens mening kan sætte forsøgspersonen i væsentlig risiko, kunne forvirre undersøgelsesresultaterne eller kunne forstyrre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen væsentligt.
Deltagere, der af investigator anses for at være uvillige eller ude af stand til at forblive kompatible med alle tests og procedurer, overholdelse af studiets lægemiddeladministrationsregime og andre protokolkrævede aktiviteter.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Erlotinib behandlingsarm
|
Del B vil være dosisoptrapningskomponenten, hvor forsøgspersonen vil påbegynde 50 mg erlotinib, 8 uger senere eskalere til 75 mg og derefter 8 uger senere til 100 mg erlotinib i afventning af tolerance efter hver 8-ugers periode.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Reduktion af Investigator Global Assessment (IGA)
Tidsramme: 24 uger
|
Reduktion i IGA-score fra baseline til uge 24 på mindst 50 %.
Investigator Global Assessment/IGA vil være den primære effektivitetsanalyse, der anvender strata af klar 0, mild 1, moderat 2, svær 3 og meget svær 4.
|
24 uger
|
|
Procentdel af uønskede hændelser i klasse 3 og 4
Tidsramme: 24 uger
|
Procentdelen af deltagere med grad 3 og 4 hændelser, baseret på den nuværende liste over Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE)
|
24 uger
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Amy Paller, Northwestern University
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Anslået)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Spædbarn, Nyfødt, Sygdomme
- Hudsygdomme
- Medfødte abnormiteter
- Abnormiteter, multiple
- Hudsygdomme, genetisk
- Ektodermal dysplasi
- Hudabnormiteter
- Neglesygdomme
- Keratose
- Ichthyosiform erythrodermi, medfødt
- Iktyose
- Medfødte, arvelige og neonatale sygdomme og abnormiteter
- Hud- og bindevævssygdomme
- Pachyonychia Congenita
- Keratodermi, Palmoplantar
- Hyperkeratose, epidermolytisk
- Heterocykliske forbindelser
- Heterocykliske forbindelser, 2-ring
- Heterocykliske forbindelser, smeltet ring
- Quinazoliner
- Erlotinib hydrochlorid
Andre undersøgelses-id-numre
- AP08062024
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .