Epidermale groeifactorreceptorremming voor keratinopathieën
Signalering van epidermale groeifactorreceptor (EGFR) speelt een sleutelrol bij het reguleren van epidermale celproliferatie, overleving en differentiatie. Keratines vormen een schavot met epidermale desmosomen waarbij ErbB/EGFR-signalering betrokken is, en een tekort aan keratine maakt keratinocyten gevoeliger voor EGFR-activering. Erlotinib, een EGFR-remmer, werd twintig jaar geleden goedgekeurd voor de behandeling van kanker en wordt doorgaans gebruikt in een dosis van 150 mg per dag bij volwassenen >50 kg. Hoewel gastro-intestinale en cutane bijwerkingen vaak voorkomen bij doses van 150 mg, treden bijwerkingen minder vaak op bij lagere doses. We rapporteerden voor het eerst dat erlotinib effectief is voor het Olmsted-syndroom, een zeldzame erfelijke EDD met pijnlijke PPK die het gevolg is van varianten in TRPV3. Erlotinib is nu de voorkeursbehandeling voor kinderen en volwassenen met het Olmsted-syndroom. Erlotinib wordt verondersteld de vorming te remmen van een complex dat TRPV3, EGFR en zijn primaire huidgebaseerde ligand, TGF-a, omvat, dat op zijn beurt de proliferatie en differentiatie van keratinocyten reguleert. High-throughput screening om verbindingen te identificeren die keratinefilamenten stabiliseren heeft ook gewezen op de EGFR-route voor targeting. Recensies en recente casusrapporten hebben het voordeel van erlotinib voor pc gesuggereerd,
Gegeven deze voorlopige gegevens veronderstellen we dat EGFR-activering een karakteristiek kenmerk is van keratinopathieën. Verder verwachten we dat een orale lage dosis erlotinib de schilfering en huidverdikking van het spectrum van keratinopathieën zal verbeteren en door de meeste patiënten zal worden verdragen. Voor degenen die pijn ervaren, vooral als gevolg van plantaire betrokkenheid, voorspellen we dat erlotinib-therapie de mobiliteit en pijn zal verbeteren. Ten slotte willen we het mechanisme vinden waarmee erlotinib de fenotypes van de verschillende keratinopathieën verbetert om deze aandoeningen beter te begrijpen en de respons te voorspellen. We zullen specifiek kijken naar de impact op differentiatie versus hyperproliferatie en barrièrefunctie, evenals de immuunmodulerende effecten van erlotinib met behulp van een multi-omics-benadering.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
We zullen de eerste interventionele fase 1/2a-studie op meerdere locaties met een lage dosis erlotinib uitvoeren om de veiligheid en werkzaamheid ervan als systemische behandeling van matige tot ernstige keratinopathieën te testen.
De proef zal uit drie delen bestaan:
Tijdens deel A worden de natuurlijke geschiedenis van keratinopathieën en de basislijn voor scores bepaald door middel van minimaal 8 weken observatie. We zullen het gemiddelde van de scores voor onze basislijn gebruiken, in plaats van een statische maatstaf bij de basislijn, om rekening te houden met potentiële variabiliteit zonder tussenkomst.
Deel B zal de dosisescalatiecomponent zijn, waarbij de proefpersoon zal beginnen met 50 mg erlotinib, 8 weken later zal escaleren naar 75 mg en vervolgens 8 weken later naar 100 mg erlotinib, afhankelijk van de tolerantie na elke periode van 8 weken. Tijdens deze periode van 24 weken zullen we de veiligheid (Fase 1) beoordelen in vergelijking met de 8 weken durende observatieperiode (eigen controle) en op het gemaksdoseringsniveau. We zullen ook de werkzaamheid evalueren op basis van de dosering (Fase 2a) om voorlopige gegevens te verkrijgen die als leidraad kunnen dienen voor toekomstige onderzoeken als het gebruik van erlotinib een ‘go’ is op basis van veiligheid.
Deel C is de open-label verlengingsperiode. Elke deelnemer zal in overleg met de onderzoeker beslissen over de voortzetting van de dosering voor de daaropvolgende 6 maanden, op basis van tolerantie en effect. In totaal beslaat het onderzoek 1 jaar behandeling met erlotinib, hoewel het primaire eindpunt 6 maanden na aanvang is. De extra zes maanden zullen verdere observatie mogelijk maken van potentiële toxiciteit en een mogelijk verbeterd effect na extra tijd met het geneesmiddel. Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan de open-label behandelingsperiode als zij tijdens de eerste 6 maanden >70% naleving van de voltooiing van de onderzoeken hebben behouden.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Stephanie Rangel
- Telefoonnummer: 312-503-5942
- E-mail: NUderm-research@northwestern.edu
Studie Locaties
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
- Department of Dermatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
De deelnemer moet minimaal 18 jaar oud zijn.
De deelnemer moet een klinisch en genetisch bevestigde diagnose hebben van een keratinopathie (Epidermolytische ichthyosis/EI: KRT 1, 2 of 10 pathogene variant; Epidermolytische palmoplantaire keratodermie/PPK: KRT 9; Pachyonychia congenita/PC vorm van PPK: KRT 6a, 6b , 6c, 16, 17). Er wordt een bloed- of speekselmonster afgenomen voor genetische bevestiging als de onderliggende genetische verandering niet is bevestigd door een door de CLIA goedgekeurd laboratorium.
De deelnemer moet een onderzoeker een IGA-score laten behalen bij screening en baseline van ten minste 2 (matig) op de getroffen locaties.
De deelnemer moet zich onthouden van het gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen of biologische geneesmiddelen binnen vier weken of vijf halfwaardetijden indien langer, orale retinoïden of orale steroïden gedurende ten minste vier weken, en plaatselijke medicatie (op recept of zonder recept verkrijgbaar) in de week ervoor. de observatieperiode van 8 weken. Anders zijn stabiele medicijnen (minstens een maand vóór de observatieperiode en voortgezet) toegestaan.
De deelnemer gaat ermee akkoord de standaardzorg te gebruiken met betrekking tot baden en exfoliatie/voetverzorging, behalve in de week vóór de bezoeken. Vochtinbrengende crèmes/verzachtende middelen zijn gedurende de gehele behandelingsperiode toegestaan, maar het gebruik ervan moet consistent zijn en mag niet worden gebruikt op het aangewezen monstergebied op de armen (EI) of plantaire voet (PC/PPK) gedurende 48 uur voorafgaand aan de bezoeken waarbij huidmonsters worden genomen.
De deelnemer is bereid om voor de veiligheid bloed af te nemen en biopsieën te laten afnemen voor onderzoek naar het mechanisme.
De deelnemer verkeert in een goede algemene gezondheid en is vrij van enige bekende ziektetoestand of fysieke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de EI of PC/PPK zou kunnen belemmeren.
Deelnemer is in staat en bereid alle studie-instructies op te volgen
Uitsluitingscriteria:
De deelnemer heeft EI- of PC/PPK-laesies op het beoordelingsgebied die geïnfecteerd zijn of therapie vereisen om de infectie binnen 7 dagen na inschrijving te behandelen.
De deelnemer heeft de afgelopen 4 weken een grote operatie ondergaan.
Deelnemers hebben binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, een onderzoeksgeneesmiddel of biologisch geneesmiddel gekregen, voorafgaand aan het starten van de behandeling met en tijdens de behandeling met erlotinib.
Deelnemers moeten ten minste vier weken vóór de start van de behandeling geen orale retinoïden of orale steroïden meer gebruiken.
Deelnemers die medicijnen en vrij verkrijgbare supplementen nodig hebben die de CYP3A4-activiteit remmen/induceren om gelijktijdige medische aandoeningen onder controle te houden.
Deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor een van de ingrediënten in de formulering van het onderzoeksmedicijn.
Deelnemers die in de afgelopen vijf jaar eerder zijn behandeld voor invasieve kanker, tenzij de onderzoeker concludeert dat de geschiedenis van kanker de veiligheid niet in gevaar brengt.
Deelnemers die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen een maand na afloop van het onderzoek.
Deelnemers die zwanger kunnen worden en die de anticonceptiemaatregelen niet willen of kunnen naleven.
De deelnemer heeft een aandoening of situatie waardoor, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een aanzienlijk risico kan lopen, de onderzoeksresultaten kan worden verstoord of de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek aanzienlijk kan worden verstoord.
Deelnemers die door de onderzoeker worden beschouwd als niet bereid of niet in staat om te blijven voldoen aan alle tests en procedures, het naleven van het toedieningsregime van het onderzoeksgeneesmiddel en andere protocol-vereiste activiteiten.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Erlotinib-behandelingsarm
|
Deel B zal de dosisescalatiecomponent zijn, waarbij de proefpersoon zal beginnen met 50 mg erlotinib, 8 weken later zal escaleren naar 75 mg en vervolgens 8 weken later naar 100 mg erlotinib, afhankelijk van de tolerantie na elke periode van 8 weken.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Vermindering van Investigator Global Assessment (IGA)
Tijdsspanne: 24 weken
|
Verlaging van de IGA-score vanaf baseline tot week 24 met minimaal 50%.
De Investigator Global Assessment/IGA zal de primaire werkzaamheidsanalyse zijn, waarbij gebruik wordt gemaakt van de strata van duidelijk 0, mild 1, matig 2, ernstig 3 en zeer ernstig 4.
|
24 weken
|
|
Percentage bijwerkingen van graad 3 en 4
Tijdsspanne: 24 weken
|
Het percentage deelnemers met voorvallen van graad 3 en 4, gebaseerd op de huidige lijst met Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE)
|
24 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Amy Paller, Northwestern University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Genetische ziekten, aangeboren
- Baby, pasgeborene, ziekten
- Huidziektes
- Aangeboren afwijkingen
- Afwijkingen, meerdere
- Huidziekten, genetisch
- Ectodermale dysplasie
- Afwijkingen van de huid
- Nagel ziekten
- Keratose
- Ichthyosiforme erytrodermie, congenitaal
- Ichthyose
- Aangeboren, erfelijke en neonatale ziekten en afwijkingen
- Huid- en bindweefselaandoeningen
- Pachyonychia Congenita
- Keratoderma, Palmoplantair
- Hyperkeratose, epidermolytisch
- Heterocyclische verbindingen
- Heterocyclische verbindingen, 2-ring
- Heterocyclische verbindingen, gefuseerd ring
- Chinazolines
- Erlotinibhydrochloride
Andere studie-ID-nummers
- AP08062024
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .