Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin esto keratinopatioissa
Epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) signaloinnilla on keskeinen rooli epidermaalisten solujen lisääntymisen, eloonjäämisen ja erilaistumisen säätelyssä. Keratiinit muodostavat tukirakenteen epidermaalisten desmosomien kanssa, johon liittyy ErbB/EGFR-signalointi, ja keratiinin puutos tekee keratinosyytit herkemmiksi EGFR-aktivaatiolle. Erlotinibi, EGFR-inhibiittori, hyväksyttiin 20 vuotta sitten syövän hoitoon, ja sitä käytetään yleensä 150 mg päivässä yli 50 kg painavilla aikuisilla. Vaikka ruoansulatuskanavan ja ihon sivuvaikutuksia esiintyy yleensä 150 mg:n annoksilla, haittavaikutuksia esiintyy harvemmin pienemmillä annoksilla. Ilmoitimme ensin erlotinibin olevan tehokas Olmstedin oireyhtymä, harvinainen perinnöllinen EDD, jolla on kivulias PPK ja joka johtuu TRPV3:n muunnelmista. Erlotinibi on nyt ensisijainen hoitomuoto lapsille ja aikuisille, joilla on Olmsted-oireyhtymä. Erlotinibin uskotaan estävän kompleksin muodostumista, joka sisältää TRPV3:n, EGFR:n ja sen ensisijaisen ihopohjaisen ligandin, TGF-a:n, mikä puolestaan säätelee keratinosyyttien lisääntymistä ja erilaistumista. Korkean suorituskyvyn seulonta keratiinifilamentteja stabiloivien yhdisteiden tunnistamiseksi on myös osoittanut EGFR-reittiä kohdistuksessa. Arviot ja viimeaikaiset tapausraportit ovat ehdottaneet erlotinibin hyötyä PC:lle,
Näiden alustavien tietojen perusteella oletamme, että EGFR-aktivaatio on keratinopatioiden ominaispiirre. Lisäksi odotamme, että suun kautta otettava pieniannoksinen erlotinibi parantaa keratinopatioiden kirjon hilseilyä ja ihon paksuuntumista, ja useimmat potilaat sietävät sen. Niille, jotka kokevat kipua, erityisesti jalkapohjan vaurioitumisesta, ennustamme, että erlotinibihoito parantaa liikkuvuutta ja kipua. Lopuksi pyrimme löytämään mekanismin, jolla erlotinibi parantaa eri keratinopatioiden fenotyyppejä ymmärtääksemme paremmin näitä häiriöitä ja ennustaaksemme vastetta. Tarkastelemme erityisesti vaikutusta erilaistumiseen vs. hyperproliferaatioon ja estetoimintoon sekä erlotinibin immuunimoduloivia vaikutuksia käyttämällä multi-omiikka-lähestymistapaa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Suoritamme ensimmäisen vaiheen 1/2a interventiotutkimuksen pieniannoksisella erlotinibillä testataksemme sen turvallisuutta ja tehoa keskivaikeiden tai vaikeiden keratinopatioiden systeemisenä hoidossa.
Oikeudenkäynti koostuu kolmesta osasta:
A-osan aikana keratinopatioiden luonnollinen historia ja pisteiden lähtötaso määritetään vähintään 8 viikon havainnoinnin avulla. Käytämme lähtötilanteessa pisteiden keskiarvoa staattisen mittauksen sijaan lähtötilanteessa mahdollisen vaihtelun huomioon ottamiseksi ilman interventiota.
Osa B on annoksen nostokomponentti, jossa koehenkilö aloittaa 50 mg erlotinibin annoksen, 8 viikkoa myöhemmin 75 mg:aan ja sitten 8 viikkoa myöhemmin 100 mg:aan erlotinibia, kunnes sietokyky jokaisen 8 viikon jakson jälkeen. Tämän 24 viikon jakson aikana arvioimme turvallisuutta (vaihe 1) verrattuna 8 viikon lähtötilanteen tarkkailujaksoon (oma kontrolli) ja helpolla annostustasolla. Arvioimme tehon myös annostuksen perusteella (vaihe 2a) saadaksemme alustavia tietoja tulevien kokeiden ohjaamiseksi, jos erlotinibin käyttö on turvallisuuteen perustuvaa "menoa".
Osa C on avoin jatkoaika. Jokainen osallistuja päättää jatkoannoksesta seuraavien 6 kuukauden aikana yhteisessä päätöksenteossa tutkijan kanssa toleranssin ja vaikutuksen perusteella. Tutkimukseen sisältyy yhteensä 1 vuosi erlotinibihoitoa, vaikka ensisijainen päätetapahtuma on 6 kuukautta aloittamisesta. Kuusi lisäkuukautta mahdollistaa mahdollisen myrkyllisyyden lisähavainnon ja mahdollisen paremman vaikutuksen lääkkeen lisäajan jälkeen. Osallistujat voivat osallistua avoimeen hoitojaksoon vain, jos he ovat säilyttäneet yli 70 %:n vaatimustenmukaisuuden tutkimusten loppuunsaattamiseksi ensimmäisten 6 kuukauden aikana.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Stephanie Rangel
- Puhelinnumero: 312-503-5942
- Sähköposti: NUderm-research@northwestern.edu
Opiskelupaikat
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60611
- Department of Dermatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
Osallistujan tulee olla vähintään 18-vuotias.
Osallistujalla tulee olla kliinisesti ja geneettisesti vahvistettu keratinopatian diagnoosi (Epidermolyyttinen ikthyoosi/EI: KRT 1, 2 tai 10 patogeeninen variantti; Epidermolyyttinen palmoplantaarinen keratoderma/PPK: KRT 9; Pachyonychia congenita/PC PPK:n muoto: KRT 6a, , 6c, 16, 17). Veri- tai sylkinäyte kerätään geneettistä vahvistusta varten, jos taustalla olevaa geneettistä muutosta ei ole vahvistettu CLIA:n hyväksymässä laboratoriossa.
Osallistujalla on oltava tutkija, jonka IGA-pistemäärä on seulonnassa ja lähtötasolla vähintään 2 (kohtalainen) vaikutuksen alaisissa paikoissa.
Osallistujan on pidättäydyttävä käyttämästä tutkimuslääkkeitä tai biologisia lääkkeitä 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa, jos pidempään, suun kautta otettavaa retinoidia tai oraalista steroidia vähintään 4 viikon ajan ja paikallisia lääkkeitä (resepti tai käsikauppa) edellisellä viikolla. 8 viikon tarkkailujakso. Muuten stabiilit lääkkeet (vähintään kuukausi ennen tarkkailujaksoa ja jatkuvat) ovat sallittuja.
Osallistuja sitoutuu käyttämään normaalia hoitoa kylvyssä ja kuorinnassa/jalkahoidossa, paitsi käyntiä edeltävänä viikolla. Kosteusvoiteet/pehmittävät aineet ovat sallittuja koko hoitojakson ajan, mutta käytön on oltava johdonmukaista, ja sitä ei saa käyttää määrätylle näytteenottoalueelle käsivarsissa (EI) tai jalkapohjassa (PC/PPK) 48 tuntia ennen käyntejä, kun ihonäytteitä otetaan.
Osallistuja on valmis ottamaan verta turvallisuuden vuoksi ja koepalat mekanismin tutkimiseksi.
Osallistujan yleinen terveys on hyvä, eikä hänellä ole mitään tunnettua sairaustilaa tai fyysistä tilaa, joka tutkijan mielestä voisi heikentää EI:n tai PC:n/PPK:n arviointia.
Osallistuja pystyy ja haluaa noudattaa kaikkia opiskeluohjeita
Poissulkemiskriteerit:
Osallistujalla on arviointialueella EI- tai PC/PPK-leesioita, jotka ovat infektoituneita tai vaativat hoitoa infektion hoitamiseksi 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta.
Osallistujalle on tehty suuri leikkaus viimeisten 4 viikon aikana.
Osallistujat ovat saaneet tutkimuslääkettä tai biologista lääkettä 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen erlotinibihoidon aloittamista ja hoidon aikana.
Osallistujien tulee olla poissa suun kautta otettavasta retinoidista tai suun kautta otettavasta steroidista vähintään 4 viikkoa ennen lääkkeen aloittamista.
Osallistujat, jotka tarvitsevat lääkkeitä ja OTC-lisäravinteita, jotka estävät/indusoivat CYP3A4:n aktiivisuutta samanaikaisten sairauksien hallitsemiseksi.
Osallistujat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin tutkimuslääkevalmisteen aineosalle.
Osallistujat, joita on aiemmin hoidettu invasiivisen syövän vuoksi viimeisten 5 vuoden aikana, ellei tutkija päättele, että syöpähistoria ei vaaranna turvallisuutta.
Osallistujat, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana tai kuukauden sisällä tutkimuksen päättymisestä.
Hedelmällisessä iässä olevat osallistujat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan ehkäisytoimenpiteitä.
Osallistujalla on jokin tila tai tilanne, joka voi tutkijan näkemyksen mukaan saattaa koehenkilön merkittävään riskiin, saattaa hämmentää tutkimustuloksia tai häiritä merkittävästi tutkittavan osallistumista tutkimukseen.
Osallistujat, joiden tutkija katsoo olevan haluttomia tai kykenemättömiä noudattamaan kaikkia testejä ja toimenpiteitä, noudattamaan tutkimuslääkkeen annostelua ja muita protokollan edellyttämiä toimia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Erlotinibihoitovarsi
|
Osa B on annoksen nostokomponentti, jossa kohde aloittaa 50 mg erlotinibia, 8 viikkoa myöhemmin nostaa annoksen 75 mg:aan ja sitten 8 viikkoa myöhemmin 100 mg:aan erlotinibia, kunnes sietokyky jokaisen 8 viikon jakson jälkeen.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tutkijoiden maailmanlaajuisen arvioinnin (IGA) vähentäminen
Aikaikkuna: 24 viikkoa
|
IGA-pisteiden lasku lähtötasosta viikolle 24 vähintään 50 %.
Investigator Global Assessment/IGA on ensisijainen tehokkuusanalyysi, jossa käytetään selkeää 0, lievää 1, kohtalaista 2, vakavaa 3 ja erittäin vakavaa 4 kerrosta.
|
24 viikkoa
|
|
Asteiden 3 ja 4 haittatapahtumien prosenttiosuus
Aikaikkuna: 24 viikkoa
|
Niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla on 3. ja 4. asteen tapahtumia nykyisen haittatapahtumien yleisten toksisuuskriteerien (CTCAE) luettelon perusteella
|
24 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Amy Paller, Northwestern University
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Vauva, vastasyntynyt, sairaudet
- Ihosairaudet
- Synnynnäiset poikkeavuudet
- Poikkeavuuksia, useita
- Ihosairaudet, geneettiset
- Ektodermaalinen dysplasia
- Ihon poikkeavuudet
- Kynsien sairaudet
- Keratoosi
- Ichthyosiform Erythroderma, synnynnäinen
- Iktyoosi
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Iho- ja sidekudostaudit
- Synnynnäinen pachyonychia
- Keratoderma, palmoplantar
- Hyperkeratoosi, Epidermolyyttinen
- Heterosykliset yhdisteet
- Heterosykliset yhdisteet, 2-rengas
- Heterosykliset yhdisteet, sulatettu rengas
- Kinatsoliinit
- Erlotinibihydrokloridi
Muut tutkimustunnusnumerot
- AP08062024
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .