Inhibition des récepteurs du facteur de croissance épidermique pour les kératinopathies
La signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) joue un rôle clé dans la régulation de la prolifération, de la survie et de la différenciation des cellules épidermiques. Les kératines forment un échafaudage avec les desmosomes épidermiques qui implique la signalisation ErbB/EGFR et un déficit en kératine rend les kératinocytes plus sensibles à l'activation de l'EGFR. L'erlotinib, un inhibiteur de l'EGFR, a été approuvé il y a 20 ans pour le traitement du cancer et est généralement utilisé à raison de 150 mg par jour chez les adultes de plus de 50 kg. Bien que les effets secondaires gastro-intestinaux et cutanés surviennent généralement à des doses de 150 mg, les événements indésirables surviennent moins souvent à des doses plus faibles. Nous avons d'abord signalé que l'erlotinib était efficace pour le syndrome d'Olmsted, une EDD héréditaire rare avec PPK douloureuse résultant de variantes du TRPV3. L'erlotinib est désormais le traitement de choix pour les enfants et les adultes atteints du syndrome d'Olmsted. On pense que l’erlotinib inhibe la formation d’un complexe comprenant le TRPV3, l’EGFR et son principal ligand cutané, le TGF-a, qui à son tour régule la prolifération et la différenciation des kératinocytes. Le criblage à haut débit visant à identifier les composés qui stabilisent les filaments kératiniques a également mis en évidence la voie de ciblage de l'EGFR. Des revues et des rapports de cas récents ont suggéré les bénéfices de l'erlotinib pour PC,
Compte tenu de ces données préliminaires, nous émettons l’hypothèse que l’activation de l’EGFR est un trait caractéristique des kératinopathies. De plus, nous prévoyons que l'erlotinib oral à faible dose améliorera la desquamation et l'épaississement de la peau du spectre des kératinopathies et sera toléré par la plupart des patients. Pour ceux qui ressentent des douleurs, en particulier dues à une atteinte plantaire, nous prévoyons que le traitement par l'erlotinib améliorera la mobilité et la douleur. Enfin, nous visons à trouver le mécanisme par lequel l'erlotinib améliore les phénotypes des différentes kératinopathies pour mieux comprendre ces troubles et prédire la réponse. Nous examinerons spécifiquement l'impact sur la différenciation par rapport à l'hyperprolifération et la fonction barrière, ainsi que les effets immunomodulateurs de l'erlotinib en utilisant une approche multi-omique.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Nous mènerons le premier essai interventionnel multisite de phase 1/2a sur l'erlotinib à faible dose pour tester son innocuité et son efficacité en tant que traitement systémique des kératinopathies modérées à sévères.
Le procès comportera trois parties :
Au cours de la partie A, l'histoire naturelle des kératinopathies et la base des scores seront déterminées par au moins 8 semaines d'observation. Nous utiliserons la moyenne des scores pour notre référence, plutôt qu'une mesure statique au départ pour tenir compte de la variabilité potentielle sans intervention.
La partie B sera la composante d'augmentation de la dose, dans laquelle le sujet débutera 50 mg d'erlotinib, 8 semaines plus tard, passera à 75 mg, puis 8 semaines plus tard à 100 mg d'erlotinib en attendant la tolérance après chaque période de 8 semaines. Au cours de cette période de 24 semaines, nous évaluerons la sécurité (Phase 1) par rapport à la période d'observation de base de 8 semaines (propre contrôle) et au niveau de dosage facile. Nous évaluerons également l'efficacité en fonction du dosage (Phase 2a) pour obtenir des données préliminaires pour guider les futurs essais si l'utilisation de l'erlotinib est une « décision » basée sur la sécurité.
La partie C est la période de prolongation ouverte. Chaque participant décidera de la poursuite du traitement pendant les 6 mois suivants dans le cadre d'une prise de décision partagée avec l'investigateur en fonction de la tolérance et de l'effet. Au total, l'étude dure 1 an de traitement par l'erlotinib, bien que le critère d'évaluation principal soit 6 mois après le début. Les 6 mois supplémentaires permettront une observation plus approfondie de la toxicité potentielle et d'une éventuelle amélioration de l'effet après une période supplémentaire de traitement. Les participants seront éligibles pour participer à la période de traitement ouverte uniquement s'ils ont maintenu une conformité > 70 % à l'achèvement des études au cours des 6 premiers mois.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Stephanie Rangel
- Numéro de téléphone: 312-503-5942
- E-mail: NUderm-research@northwestern.edu
Lieux d'étude
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Department of Dermatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'intégration :
Le participant doit être âgé d'au moins 18 ans.
Le participant doit avoir un diagnostic cliniquement et génétiquement confirmé de kératinopathie (ichtyose épidermolytique/EI : variante pathogène KRT 1, 2 ou 10 ; kératodermie palmoplantaire épidermolytique/PPK : KRT 9 ; Pachyonychia congenita/forme PC de PPK : KRT 6a, 6b. , 6c, 16, 17). Un échantillon de sang ou de salive sera prélevé pour confirmation génétique si le changement génétique sous-jacent n'a pas été confirmé par un laboratoire approuvé par la CLIA.
Le participant doit avoir un score IGA d'un enquêteur lors du dépistage et un score de base d'au moins 2 (modéré) sur les sites concernés.
Le participant doit s'abstenir d'utiliser tout médicament expérimental ou biologique dans les 4 semaines ou 5 demi-vies si plus longues, rétinoïde oral ou stéroïde oral pendant au moins 4 semaines et médicaments topiques (sur ordonnance ou en vente libre) dans la semaine précédente la période d'observation de 8 semaines. Dans le cas contraire, les médicaments stables (au moins un mois avant la période d'observation et poursuivis) seront autorisés.
Le participant s'engage à faire preuve de soins standards en ce qui concerne le bain et l'exfoliation/soin des pieds, sauf dans la semaine précédant les visites. Les hydratants/émollients sont autorisés tout au long de la période de traitement, mais leur utilisation doit être cohérente et limitée à la zone d'échantillonnage désignée sur les bras (EI) ou le pied plantaire (PC/PPK) pendant 48 heures avant les visites lorsque des échantillons de peau sont prélevés.
Le participant est prêt à subir un prélèvement de sang pour des raisons de sécurité et des biopsies pour enquêter sur le mécanisme.
Le participant est en bonne santé générale et exempt de tout état pathologique ou condition physique connue qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait nuire à l'évaluation de l'IE ou du PC/PPK.
Le participant est capable et disposé à suivre toutes les instructions de l'étude
Critères d'exclusion :
Le participant présente des lésions EI ou PC/PPK sur la zone d'évaluation qui sont infectées ou nécessitent un traitement pour traiter l'infection dans les 7 jours suivant l'inscription.
Le participant a subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 4 dernières semaines.
Les participants ont reçu un médicament expérimental ou un produit biologique dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant de commencer le traitement par et pendant le traitement par l'erlotinib.
Les participants doivent cesser de prendre des rétinoïdes oraux ou des stéroïdes oraux pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement.
Les participants qui ont besoin de médicaments et de suppléments en vente libre qui inhibent/induisent l'activité du CYP3A4 pour contrôler les conditions médicales concomitantes.
Participants présentant une hypersensibilité connue à l'un des ingrédients de la formulation du médicament à l'étude.
Les participants ont déjà été traités pour un cancer invasif au cours des 5 dernières années, à moins que l'enquêteur ne conclue que les antécédents de cancer ne prêtent pas à confusion pour la sécurité.
Les participantes qui sont enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude ou dans le mois suivant la fin de l'étude.
Les participantes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer aux mesures de contraception.
Le participant présente une condition ou une situation qui, de l'avis de l'enquêteur, peut exposer le sujet à un risque important, pourrait confondre les résultats de l'étude ou pourrait interférer de manière significative avec la participation du sujet à l'étude.
Les participants jugés par l'investigateur comme peu disposés ou incapables de rester conformes à tous les tests et procédures, au respect du schéma d'administration du médicament à l'étude et aux autres activités requises par le protocole.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras de traitement à l'erlotinib
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La partie B sera la composante d'augmentation de dose, dans laquelle le sujet débutera 50 mg d'erlotinib, 8 semaines plus tard, passera à 75 mg, puis 8 semaines plus tard à 100 mg d'erlotinib en attendant la tolérance après chaque période de 8 semaines.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réduction de l’évaluation globale des enquêteurs (IGA)
Délai: 24 semaines
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Réduction du score IGA entre le départ et la semaine 24 d'au moins 50 %.
L'évaluation globale de l'investigateur/IGA sera la principale analyse d'efficacité, en utilisant les strates claires 0, légères 1, modérées 2, sévères 3 et très sévères 4.
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24 semaines
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Pourcentage d'événements indésirables de grades 3 et 4
Délai: 24 semaines
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Le pourcentage de participants présentant des événements de grade 3 et 4, sur la base de la liste actuelle des critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE).
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24 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Amy Paller, Northwestern University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies génétiques, innées
- Nourrisson, nouveau-né, maladies
- Maladies de la peau
- Anomalies congénitales
- Anomalies multiples
- Maladies de la peau, Génétique
- Dysplasie ectodermique
- Anomalies cutanées
- Maladies des ongles
- Kératose
- Érythrodermie ichtyosiforme, congénitale
- Ichtyose
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Maladies de la peau et du tissu conjonctif
- Pachyonychie congénitale
- Kératodermie palmoplantaire
- Hyperkératose épidermolytique
- Composés hétérocycliques
- Composés hétérocycliques, 2 anneaux
- Composés hétérocycliques, anneau fusionné
- Quinazolines
- Chlorhydrate d'erlotinib
Autres numéros d'identification d'étude
- AP08062024
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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