Hamowanie receptora naskórkowego czynnika wzrostu w przypadku keratynopatii
Sygnalizacja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) odgrywa kluczową rolę w regulacji proliferacji, przeżycia i różnicowania komórek naskórka. Keratyny tworzą rusztowanie z desmosomami naskórka, które obejmuje sygnalizację ErbB/EGFR, a niedobór keratyny powoduje, że keratynocyty są bardziej wrażliwe na aktywację EGFR. Erlotynib, inhibitor EGFR, został zatwierdzony 20 lat temu do leczenia raka i jest powszechnie stosowany w dawce 150 mg na dobę u dorosłych o masie ciała >50 kg. Podczas gdy działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i skóry często występują po dawce 150 mg, działania niepożądane występują rzadziej po niższych dawkach. Po raz pierwszy opisaliśmy skuteczność erlotynibu w leczeniu zespołu Olmsteda, rzadkiej dziedzicznej choroby EDD z bolesnym PPK, która wynika z wariantów TRPV3. Erlotynib jest obecnie leczeniem z wyboru u dzieci i dorosłych z zespołem Olmsteda. Uważa się, że erlotynib hamuje tworzenie kompleksu obejmującego TRPV3, EGFR i jego główny ligand znajdujący się w skórze, TGF-a, który z kolei reguluje proliferację i różnicowanie keratynocytów. Wysokoprzepustowe badania przesiewowe mające na celu identyfikację związków stabilizujących włókna keratynowe również wskazały na szlak EGFR do celowania. Przeglądy i najnowsze opisy przypadków sugerują korzyści ze stosowania erlotynibu w leczeniu PC,
Biorąc pod uwagę te wstępne dane, stawiamy hipotezę, że aktywacja EGFR jest charakterystyczną cechą keratynopatii. Ponadto spodziewamy się, że doustny erlotynib w małych dawkach poprawi łuszczenie się i pogrubienie skóry w przypadku spektrum keratynopatii i będzie tolerowany przez większość pacjentów. W przypadku osób odczuwających ból, zwłaszcza związany z zajęciem podeszwy, przewidujemy, że terapia erlotynibem poprawi mobilność i ból. Na koniec naszym celem jest znalezienie mechanizmu, dzięki któremu erlotynib poprawia fenotypy różnych keratynopatii, aby lepiej zrozumieć te zaburzenia i przewidzieć odpowiedź. Przyjrzymy się w szczególności wpływowi erlotynibu na różnicowanie, hiperproliferację i funkcję bariery, a także działaniu erlotynibu na układ odpornościowy, stosując podejście wieloomiczne.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Przeprowadzimy pierwsze interwencyjne, wieloośrodkowe badanie fazy 1/2a dotyczące stosowania erlotynibu w małych dawkach, aby sprawdzić jego bezpieczeństwo i skuteczność w leczeniu ogólnoustrojowym keratynopatii o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.
Rozprawa będzie składać się z trzech części:
Podczas Części A, na podstawie co najmniej 8-tygodniowej obserwacji, zostanie ustalony naturalny przebieg keratynopatii oraz punkt wyjściowy dla punktacji. Będziemy używać średniej wyników dla naszej linii bazowej, a nie statycznej miary na linii bazowej, aby uwzględnić potencjalną zmienność bez interwencji.
Część B będzie składnikiem zwiększania dawki, w ramach której pacjent rozpocznie leczenie erlotynibem w dawce 50 mg, 8 tygodni później zwiększ ją do 75 mg, a następnie 8 tygodni później do 100 mg erlotynibu w oczekiwaniu na tolerancję po każdym 8-tygodniowym okresie. W tym 24-tygodniowym okresie będziemy oceniać bezpieczeństwo (faza 1) w porównaniu z 8-tygodniowym wyjściowym okresem obserwacji (własna kontrola) i swobodnym poziomem dawkowania. Ocenimy także skuteczność na podstawie dawkowania (faza 2a), aby uzyskać wstępne dane, które pozwolą na wytyczne w przyszłych badaniach, czy stosowanie erlotynibu będzie zdecydowane ze względu na bezpieczeństwo.
Część C to okres przedłużenia na zasadzie otwartej. Każdy uczestnik podejmie decyzję o dalszym dawkowaniu przez kolejne 6 miesięcy w ramach wspólnego podejmowania decyzji z badaczem w oparciu o tolerancję i efekt. W sumie badanie obejmuje 1 rok leczenia erlotynibem, chociaż pierwszorzędowy punkt końcowy przypada na 6 miesięcy od rozpoczęcia. Dodatkowe 6 miesięcy umożliwi dalszą obserwację pod kątem potencjalnej toksyczności i możliwej poprawy efektu po dodatkowym czasie stosowania leku. Uczestnicy będą uprawnieni do udziału w okresie leczenia metodą otwartej próby tylko wtedy, gdy w ciągu pierwszych 6 miesięcy osiągnęli >70% zgodności z ukończeniem badań.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Stephanie Rangel
- Numer telefonu: 312-503-5942
- E-mail: NUderm-research@northwestern.edu
Lokalizacje studiów
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Stany Zjednoczone, 60611
- Department of Dermatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat.
Uczestnik musi mieć klinicznie i genetycznie potwierdzoną diagnozę keratynopatii (rybia łuska naskórkowa/EI: KRT 1, 2 lub 10 wariant patogeniczny; keratoderma dłoniowo-podeszwowa naskórka/PPK: KRT 9; Pachyonychia congenita/postać PC PPK: KRT 6a, 6b , 6c, 16, 17). Próbka krwi lub śliny zostanie pobrana w celu potwierdzenia genetycznego, jeśli podstawowa zmiana genetyczna nie została potwierdzona przez laboratorium zatwierdzone przez CLIA.
Uczestnik musi mieć punktację IGA badacza podczas badań przesiewowych i wartość wyjściową co najmniej 2 (umiarkowaną) w dotkniętych miejscach.
Uczestnik musi powstrzymać się od stosowania jakiegokolwiek leku badanego lub leku biologicznego w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, jeśli jest dłuższy, doustnych retinoidów lub doustnych steroidów przez co najmniej 4 tygodnie oraz leków stosowanych miejscowo (na receptę lub bez recepty) w tygodniu poprzedzającym. 8-tygodniowy okres obserwacji. W przeciwnym razie dozwolone będą leki o stałym działaniu (przynajmniej na miesiąc przed okresem obserwacji i kontynuowane).
Uczestnik wyraża zgodę na stosowanie standardów pielęgnacji w zakresie kąpieli i peelingów/pielęgnacji stóp, za wyjątkiem tygodnia poprzedzającego wizyty. Dozwolone jest stosowanie środków nawilżających/emolientów przez cały okres leczenia, ale należy je regularnie stosować i wstrzymać się z wyznaczonym obszarem pobierania próbek na ramionach (EI) lub stopie podeszwowej (PC/PPK) na 48 godzin przed wizytami, podczas których pobierane są próbki skóry.
Uczestnik wyraża zgodę na pobranie krwi dla bezpieczeństwa oraz wykonanie biopsji w celu zbadania mechanizmu.
Uczestnik cieszy się dobrym ogólnym stanem zdrowia i nie cierpi na żadną znaną chorobę ani stan fizyczny, który w opinii badacza mógłby mieć wpływ na ocenę EI lub PC/PPK.
Uczestnik jest w stanie i chce przestrzegać wszystkich instrukcji dotyczących badania
Kryteria wykluczenia:
Uczestnik ma na obszarze oceny zmiany EI lub PC/PPK, które są zakażone lub wymagają terapii w celu wyleczenia infekcji w ciągu 7 dni od rejestracji.
Uczestnik przeszedł poważną operację w ciągu ostatnich 4 tygodni.
Uczestnicy otrzymali lek badany lub lek biologiczny w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem i w jego trakcie.
Uczestnicy muszą odstawić doustne retinoidy lub doustne steroidy na co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
Uczestnicy, którzy wymagają leków i suplementów OTC hamujących/indukujących aktywność CYP3A4 w celu kontrolowania współistniejących schorzeń.
Uczestnicy ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek ze składników preparatu badanego leku.
Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni z powodu raka inwazyjnego w ciągu ostatnich 5 lat, chyba że badacz uzna, że historia choroby nowotworowej nie wpływa na bezpieczeństwo.
Uczestniczki, które są w ciąży, karmią piersią lub planują zajść w ciążę w trakcie badania lub w ciągu miesiąca po jego zakończeniu.
Uczestnicy w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą stosować środków antykoncepcyjnych.
U uczestnika występuje jakikolwiek stan lub sytuacja, która w opinii Badacza może narazić uczestnika na znaczne ryzyko, może zafałszować wyniki badania lub może znacząco zakłócić udział uczestnika w badaniu.
Uczestnicy uznani przez badacza za niechętnych lub niezdolnych do przestrzegania wszystkich testów i procedur, przestrzegania schematu podawania badanego leku i innych czynności wymaganych protokołem.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Grupa leczona erlotynibem
|
Część B będzie składnikiem zwiększania dawki, w ramach której pacjent rozpocznie leczenie erlotynibem w dawce 50 mg, 8 tygodni później dawkę zwiększy do 75 mg, a następnie 8 tygodni później do 100 mg erlotynibu w oczekiwaniu na tolerancję po każdym 8-tygodniowym okresie.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmniejszenie ogólnej oceny badacza (IGA)
Ramy czasowe: 24 tygodnie
|
Zmniejszenie wyniku IGA od wartości początkowej do 24. tygodnia o co najmniej 50%.
Globalna ocena badacza/IGA będzie podstawową analizą skuteczności, wykorzystującą warstwy: czysty 0, łagodny 1, umiarkowany 2, ciężki 3 i bardzo ciężki 4.
|
24 tygodnie
|
|
Procent zdarzeń niepożądanych stopnia 3 i 4
Ramy czasowe: 24 tygodnie
|
Odsetek uczestników, u których wystąpiły zdarzenia stopnia 3. i 4., na podstawie aktualnej listy Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE)
|
24 tygodnie
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Amy Paller, Northwestern University
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Niemowlę, noworodek, choroby
- Choroby skórne
- Wady wrodzone
- Nieprawidłowości, mnogość
- Choroby skóry, genetyczne
- Dysplazja ektodermalna
- Nieprawidłowości skórne
- Choroby paznokci
- Rogowacenie
- Wrodzona erytrodermia ichtiopodobna
- Rybia łuska
- Wrodzone, dziedziczne i noworodkowe choroby i nieprawidłowości
- Choroby skóry i tkanki łącznej
- Pachyonychia wrodzona
- Keratoderma, Palmoplantar
- Hiperkeratoza, epidermolityczne
- Związki heterocykliczne
- Związki heterocykliczne, 2-ring
- Związki heterocykliczne, sterowanie stopieniem
- Quinazoliny
- Chlorowodorek erlotynibu
Inne numery identyfikacyjne badania
- AP08062024
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .