Epidermal vekstfaktorreseptorhemming for keratinopatier
Epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR)-signalering spiller en nøkkelrolle i å regulere epidermal celleproliferasjon, overlevelse og differensiering. Keratiner danner et stillas med epidermale desmosomer som involverer ErbB/EGFR-signalering og keratinmangel gjør keratinocytter mer følsomme for EGFR-aktivering. Erlotinib, en EGFR-hemmer, ble godkjent for 20 år siden for kreftbehandling og brukes vanligvis med 150 mg daglig hos voksne >50 kg. Mens gastrointestinale og kutane bivirkninger vanligvis oppstår ved doser på 150 mg, forekommer bivirkninger sjeldnere ved lavere doser. Vi rapporterte først erlotinib som effektivt for Olmsted syndrom, en sjelden arvelig EDD med smertefull PPK som skyldes varianter i TRPV3. Erlotinib er nå den foretrukne behandlingen for barn og voksne med Olmsted syndrom. Erlotinib antas å hemme dannelsen av et kompleks som inkluderer TRPV3, EGFR og dens primære hudbaserte ligand, TGF-a, som igjen regulerer keratinocyttproliferasjon og differensiering. High-throughput-screening for å identifisere forbindelser som stabiliserer keratinfilamenter har også pekt på EGFR-veien for målretting. Anmeldelser og nylige kasusrapporter har antydet fordelen med erlotinib for PC,
Gitt disse foreløpige dataene, antar vi at EGFR-aktivering er et karakteristisk trekk ved keratinopatier. Videre forventer vi at oral lavdose erlotinib vil forbedre skalering og hudfortykkelse av spekteret av keratinopatier og tolereres av de fleste pasienter. For de som opplever smerte, spesielt fra plantarinvolvering, spår vi at erlotinibbehandling vil forbedre mobilitet og smerte. Til slutt tar vi sikte på å finne mekanismen som erlotinib forbedrer fenotypene til de forskjellige keratinopatiene for bedre å forstå disse lidelsene og forutsi respons. Vi vil se spesifikt på innvirkningen på differensiering vs hyperproliferasjon og barrierefunksjon, samt de immunmodulerende effektene av erlotinib ved bruk av en multi-omics-tilnærming.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Vi vil gjennomføre den første intervensjonelle multi-site fase 1/2a-studien av lavdose erlotinib for å teste dets sikkerhet og effekt som systemisk behandling av moderate til alvorlige keratinopatier.
Rettssaken vil ha tre deler:
Under del A vil den naturlige historien til keratinopatier og baseline for skårer bli bestemt gjennom minst 8 ukers observasjon. Vi vil bruke gjennomsnittet av skårene for vår baseline, snarere enn et statisk mål ved baseline for å ta hensyn til potensiell variasjon uten intervensjonen.
Del B vil være doseeskaleringskomponenten, der pasienten vil starte 50 mg erlotinib, 8 uker senere eskalere til 75 mg, og deretter 8 uker senere til 100 mg erlotinib i påvente av toleranse etter hver 8-ukers periode. I løpet av denne 24-ukers perioden vil vi vurdere sikkerheten (fase 1) sammenlignet med den 8-ukers basislinjeobservasjonsperioden (egen kontroll) og på lettdoseringsnivå. Vi vil også evaluere effekt basert på dosering (Fase 2a) for å oppnå foreløpige data for å veilede fremtidige studier dersom bruken av erlotinib er en "go" basert på sikkerhet.
Del C er den åpne forlengelsesperioden. Hver deltaker vil bestemme seg for fortsatt dosering i de påfølgende 6 månedene i felles beslutningstaking med etterforskeren basert på toleranse og effekt. Totalt omfatter studien 1 år på erlotinib-behandlingen, selv om det primære endepunktet er 6 måneder etter oppstart. De ytterligere 6 månedene vil tillate ytterligere observasjon for potensiell toksisitet og mulig forbedret effekt etter ytterligere tid på legemidlet. Deltakere vil være kvalifisert til å delta i den åpne behandlingsperioden bare hvis de har opprettholdt >70 % samsvar med fullføring av studier i løpet av de første 6 månedene.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Stephanie Rangel
- Telefonnummer: 312-503-5942
- E-post: NUderm-research@northwestern.edu
Studiesteder
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
- Department of Dermatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
Deltakeren må være minst 18 år.
Deltakeren må ha en klinisk og genetisk bekreftet diagnose av en keratinopati (Epidermolytisk iktyose/EI: KRT 1, 2 eller 10 patogen variant; Epidermolytisk palmoplantar keratoderma/PPK: KRT 9; Pachyonychia congenita/PC form av PPK: KRT 6b6a. 6c, 16, 17). En blod- eller spyttprøve vil bli samlet inn for genetisk bekreftelse dersom den underliggende genetiske endringen ikke er bekreftet av et CLIA-godkjent laboratorium.
Deltakeren må ha en etterforsker scoret IGA ved screening og baseline på minst 2 (moderat) på berørte steder.
Deltakeren må avstå fra bruk av undersøkelseslegemidler eller biologiske legemidler innen 4 uker eller 5 halveringstider hvis lengre, oral retinoid eller oral steroid i minst 4 uker, og aktuelle medisiner (reseptbelagte eller reseptfrie) i uken før 8 ukers observasjonsperiode. Ellers vil stabile medisiner (minst en måned før observasjonsperioden og fortsatt) tillates.
Deltakeren samtykker i å bruke standard pleie med hensyn til bading og peeling/fotpleie, unntatt i uken før besøkene. Fuktighetskremer/mykgjøringsmidler er tillatt gjennom hele behandlingsperioden, men bruken må være konsekvent og holdes tilbake til det angitte prøveområdet på armene (EI) eller plantarfoten (PC/PPK) i 48 timer før besøk når hudprøver tas.
Deltakeren er villig til å få tatt blod for sikkerhet og biopsier for undersøkelse av mekanisme.
Deltakeren er i god generell helse og er fri for kjent sykdomstilstand eller fysisk tilstand som etter etterforskerens mening kan svekke evalueringen av EI eller PC/PPK.
Deltakeren er i stand til og villig til å følge alle studieinstruksjoner
Ekskluderingskriterier:
Deltakeren har EI- eller PC/PPK-lesjoner på vurderingsområdet som er infisert eller krever behandling for å behandle infeksjonen innen 7 dager etter registrering.
Deltakeren har hatt en større operasjon i løpet av de siste 4 ukene.
Deltakerne har fått et undersøkelsesmiddel eller biologisk legemiddel innen 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før behandlingsstart med og under behandling med erlotinib.
Deltakerne må være fri for oral retinoid eller oral steroid i minst 4 uker før legemiddelstart.
Deltakere som trenger medisiner og OTC-tilskudd som hemmer/induserer CYP3A4-aktivitet for å kontrollere samtidige medisinske tilstander.
Deltakere med kjent overfølsomhet overfor noen av ingrediensene i studiemedisinsformuleringen.
Deltakere som tidligere har blitt behandlet for invasiv kreft i løpet av de siste 5 årene, med mindre etterforskeren konkluderer med at krefthistorien ikke er forvirrende for sikkerheten.
Deltakere som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide i løpet av studien eller innen en måned etter at studien avsluttes.
Deltakere i fertil alder som ikke vil eller er i stand til å overholde prevensjonstiltak.
Deltakeren har en hvilken som helst tilstand eller situasjon som, etter etterforskerens mening, kan sette forsøkspersonen i betydelig risiko, kan forvirre studieresultatene, eller kunne forstyrre subjektets deltakelse i studien betydelig.
Deltakere ansett av etterforskeren som uvillige eller ute av stand til å forbli i samsvar med alle tester og prosedyrer, overholdelse av studiemedikamentadministrasjonsregimet og andre protokollpåkrevde aktiviteter.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Erlotinib behandlingsarm
|
Del B vil være doseeskaleringskomponenten, der pasienten vil starte 50 mg erlotinib, 8 uker senere eskalere til 75 mg, og deretter 8 uker senere til 100 mg erlotinib i påvente av toleranse etter hver 8-ukers periode.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Reduksjon i Investigator Global Assessment (IGA)
Tidsramme: 24 uker
|
Reduksjon i IGA-score fra baseline til uke 24 på minst 50 %.
Investigator Global Assessment/IGA vil være den primære effektanalysen, ved å bruke lagene klar 0, mild 1, moderat 2, alvorlig 3 og svært alvorlig 4.
|
24 uker
|
|
Prosentandel av uønskede hendelser i grad 3 og 4
Tidsramme: 24 uker
|
Prosentandelen av deltakere med grad 3 og 4 hendelser, basert på gjeldende liste over Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE)
|
24 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Amy Paller, Northwestern University
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Spedbarn, nyfødte, sykdommer
- Hudsykdommer
- Medfødte abnormiteter
- Abnormiteter, flere
- Hudsykdommer, genetisk
- Ektodermal dysplasi
- Hudavvik
- Neglesykdommer
- Keratose
- Ichthyosiform erythroderma, medfødt
- Iktyose
- Medfødte, arvelige og neonatale sykdommer og abnormiteter
- Hud- og bindevevssykdommer
- Pachyonychia Congenita
- Keratoderma, Palmoplantar
- Hyperkeratose, epidermolytisk
- Heterocykliske forbindelser
- Heterocykliske forbindelser, 2-ring
- Heterocykliske forbindelser, smeltet ringen
- Quinazolines
- Erlotinib hydroklorid
Andre studie-ID-numre
- AP08062024
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .