Hemmung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors bei Keratinopathien
Die Signalübertragung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Proliferation, des Überlebens und der Differenzierung epidermaler Zellen. Keratine bilden mit epidermalen Desmosomen ein Gerüst, an dem die ErbB/EGFR-Signalübertragung beteiligt ist, und ein Keratinmangel macht Keratinozyten empfindlicher gegenüber der EGFR-Aktivierung. Erlotinib, ein EGFR-Hemmer, wurde vor 20 Jahren zur Krebsbehandlung zugelassen und wird im Allgemeinen in einer Dosierung von 150 mg täglich bei Erwachsenen über 50 kg angewendet. Während gastrointestinale und kutane Nebenwirkungen häufig bei Dosen von 150 mg auftreten, treten unerwünschte Ereignisse bei niedrigeren Dosen seltener auf. Wir berichteten erstmals über die Wirksamkeit von Erlotinib beim Olmsted-Syndrom, einem seltenen erblichen EDD mit schmerzhafter PPK, das auf Varianten von TRPV3 zurückzuführen ist. Erlotinib ist heute die Behandlung der Wahl für Kinder und Erwachsene mit Olmsted-Syndrom. Es wird angenommen, dass Erlotinib die Bildung eines Komplexes hemmt, der TRPV3, EGFR und seinen primären hautbasierten Liganden TGF-a umfasst, der wiederum die Proliferation und Differenzierung von Keratinozyten reguliert. Ein Hochdurchsatz-Screening zur Identifizierung von Verbindungen, die Keratinfilamente stabilisieren, hat ebenfalls auf den EGFR-Weg für das Targeting hingewiesen. Bewertungen und aktuelle Fallberichte deuten auf den Nutzen von Erlotinib bei PC hin.
Angesichts dieser vorläufigen Daten gehen wir davon aus, dass die EGFR-Aktivierung ein charakteristisches Merkmal von Keratinopathien ist. Darüber hinaus gehen wir davon aus, dass orales niedrig dosiertes Erlotinib die Schuppung und Hautverdickung im Spektrum der Keratinopathien verbessert und von den meisten Patienten vertragen wird. Wir gehen davon aus, dass die Erlotinib-Therapie bei Patienten, die unter Schmerzen leiden, insbesondere aufgrund einer Beteiligung der Fußsohlen, die Beweglichkeit und die Schmerzen verbessern wird. Schließlich wollen wir den Mechanismus herausfinden, durch den Erlotinib die Phänotypen der verschiedenen Keratinopathien verbessert, um diese Störungen besser zu verstehen und die Reaktion vorherzusagen. Wir werden speziell die Auswirkungen auf die Differenzierung vs. Hyperproliferation und die Barrierefunktion sowie die immunmodulatorischen Wirkungen von Erlotinib anhand eines Multi-Omics-Ansatzes untersuchen.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Wir werden die erste interventionelle, multizentrische Phase-1/2a-Studie mit niedrig dosiertem Erlotinib durchführen, um dessen Sicherheit und Wirksamkeit als systemische Behandlung mittelschwerer bis schwerer Keratinopathien zu testen.
Der Prozess besteht aus drei Teilen:
In Teil A werden der natürliche Verlauf der Keratinopathien und der Ausgangswert für die Scores durch mindestens 8-wöchige Beobachtung bestimmt. Wir werden den Mittelwert der Ergebnisse für unsere Basislinie verwenden und nicht ein statisches Maß zu Beginn, um potenzielle Variabilität ohne die Intervention zu berücksichtigen.
Teil B wird die Dosissteigerungskomponente sein, in der der Proband mit der Einnahme von 50 mg Erlotinib beginnt, 8 Wochen später auf 75 mg steigert und dann 8 Wochen später auf 100 mg Erlotinib, bis die Toleranz nach jedem 8-wöchigen Zeitraum erreicht ist. Während dieses 24-wöchigen Zeitraums werden wir die Sicherheit (Phase 1) im Vergleich zum 8-wöchigen Baseline-Beobachtungszeitraum (eigene Kontrolle) und die Dosierung bei einfacher Dosierung bewerten. Wir werden auch die Wirksamkeit anhand der Dosierung bewerten (Phase 2a), um vorläufige Daten zu erhalten, die als Leitfaden für künftige Studien dienen, wenn die Verwendung von Erlotinib aufgrund der Sicherheit ein „Go“ ist.
Teil C ist der Open-Label-Verlängerungszeitraum. Jeder Teilnehmer entscheidet über die weitere Dosierung für die folgenden 6 Monate in gemeinsamer Entscheidungsfindung mit dem Prüfarzt auf der Grundlage von Verträglichkeit und Wirkung. Insgesamt umfasst die Studie eine einjährige Behandlung mit Erlotinib, obwohl der primäre Endpunkt 6 Monate nach Beginn liegt. Die zusätzlichen 6 Monate ermöglichen eine weitere Beobachtung hinsichtlich potenzieller Toxizität und einer möglichen verbesserten Wirkung nach zusätzlicher Medikamenteneinnahme. Teilnehmer sind nur dann zur Teilnahme an der offenen Behandlungsphase berechtigt, wenn sie in den ersten 6 Monaten eine Compliance von >70 % mit dem Abschluss der Studien aufrechterhalten haben.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Stephanie Rangel
- Telefonnummer: 312-503-5942
- E-Mail: NUderm-research@northwestern.edu
Studienorte
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Illinois
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Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611
- Department of Dermatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Der Teilnehmer muss mindestens 18 Jahre alt sein.
Der Teilnehmer muss eine klinisch und genetisch bestätigte Diagnose einer Keratinopathie haben (epidermolytische Ichthyose/EI: pathogene Variante KRT 1, 2 oder 10; epidermolytische palmoplantare Keratodermie/PPK: KRT 9; Pachyonychia congenita/PC-Form der PPK: KRT 6a, 6b). , 6c, 16, 17). Zur genetischen Bestätigung wird eine Blut- oder Speichelprobe entnommen, wenn die zugrunde liegende genetische Veränderung nicht von einem von der CLIA zugelassenen Labor bestätigt wurde.
Der Teilnehmer muss über einen Prüfer verfügen, der beim Screening eine IGA-Bewertung und einen Ausgangswert von mindestens 2 (mäßig) an den betroffenen Standorten erhalten hat.
Der Teilnehmer muss auf die Einnahme von Prüfpräparaten oder Biologika innerhalb von 4 Wochen bzw. 5 Halbwertszeiten, wenn länger, verzichten, auf orale Retinoide oder orale Steroide für mindestens 4 Wochen und auf topische Medikamente (verschreibungspflichtig oder rezeptfrei) in der Woche davor der 8-wöchige Beobachtungszeitraum. Andernfalls sind stabile Medikamente (mindestens einen Monat vor dem Beobachtungszeitraum und fortgesetzt) zulässig.
Der Teilnehmer erklärt sich damit einverstanden, in Bezug auf Baden und Peeling/Fußpflege Standardpflegemaßnahmen anzuwenden, außer in der Woche vor den Besuchen. Feuchtigkeitscremes/Weichmacher sind während des gesamten Behandlungszeitraums erlaubt, die Verwendung muss jedoch konsistent sein und 48 Stunden vor den Besuchen, bei denen Hautproben entnommen werden, auf den vorgesehenen Probenahmebereich an den Armen (EI) oder dem Plantarfuß (PC/PPK) beschränkt bleiben.
Der Teilnehmer ist bereit, aus Sicherheitsgründen Blut und Biopsien zur Untersuchung des Mechanismus entnehmen zu lassen.
Der Teilnehmer ist in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand und frei von bekannten Krankheiten oder körperlichen Beschwerden, die nach Ansicht des Prüfarztes die Beurteilung des EI oder PC/PPK beeinträchtigen könnten.
Der Teilnehmer ist in der Lage und willens, alle Studienanweisungen zu befolgen
Ausschlusskriterien:
Der Teilnehmer hat innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung EI- oder PC/PPK-Läsionen im Untersuchungsbereich, die infiziert sind oder eine Therapie zur Behandlung der Infektion benötigen.
Der Teilnehmer hatte in den letzten 4 Wochen eine größere Operation.
Die Teilnehmer haben innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Behandlung mit und während der Behandlung mit Erlotinib ein Prüfpräparat oder Biologikum erhalten.
Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen lang keine oralen Retinoide oder Steroide mehr einnehmen, bevor mit der Einnahme der Medikamente begonnen wird.
Teilnehmer, die Medikamente und rezeptfreie Nahrungsergänzungsmittel benötigen, die die CYP3A4-Aktivität hemmen/induzieren, um gleichzeitige Erkrankungen zu kontrollieren.
Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe der Studienmedikationsformulierung.
Teilnehmer, die in den letzten 5 Jahren bereits wegen invasivem Krebs behandelt wurden, es sei denn, der Prüfarzt kommt zu dem Schluss, dass eine Krebserkrankung in der Vorgeschichte die Sicherheit nicht beeinträchtigt.
Teilnehmerinnen, die während der Studie oder innerhalb eines Monats nach Studienende schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder in der Lage sind, Verhütungsmaßnahmen einzuhalten.
Der Teilnehmer leidet unter einer Erkrankung oder Situation, die nach Ansicht des Prüfers den Probanden einem erheblichen Risiko aussetzen, die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Probanden an der Studie erheblich beeinträchtigen könnte.
Teilnehmer, von denen der Prüfer annimmt, dass sie nicht willens oder nicht in der Lage sind, alle Tests und Verfahren einzuhalten, sich an das Medikamentenverabreichungsschema der Studie und andere protokollerforderliche Aktivitäten zu halten.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Erlotinib-Behandlungsarm
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Teil B wird die Dosissteigerungskomponente sein, in der der Proband mit der Einnahme von 50 mg Erlotinib beginnt, 8 Wochen später auf 75 mg steigert und dann 8 Wochen später auf 100 mg Erlotinib, bis die Toleranz nach jedem 8-wöchigen Zeitraum erreicht ist.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Reduzierung des Investigator Global Assessment (IGA)
Zeitfenster: 24 Wochen
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Reduzierung des IGA-Scores vom Ausgangswert bis Woche 24 um mindestens 50 %.
Das Investigator Global Assessment/IGA wird die primäre Wirksamkeitsanalyse sein und die Strata „klar 0“, „leicht 1“, „mäßig 2“, „schwer 3“ und „sehr schwer 4“ verwenden.
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24 Wochen
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Prozentsatz der unerwünschten Ereignisse 3. und 4. Grades
Zeitfenster: 24 Wochen
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Der Prozentsatz der Teilnehmer mit Ereignissen der Grade 3 und 4, basierend auf der aktuellen Liste der Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE).
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24 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Amy Paller, Northwestern University
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Säugling, Neugeborenes, Krankheiten
- Hautkrankheiten
- Angeborene Anomalien
- Anomalien, mehrere
- Hautkrankheiten, genetisch
- Ektodermale Dysplasie
- Hautanomalien
- Nagelerkrankungen
- Keratose
- Ichthyosiforme Erythrodermie, angeboren
- Ichthyose
- Angeborene, erbliche und neonatale Krankheiten und Anomalien
- Haut- und Bindegewebserkrankungen
- Pachyonychia congenita
- Keratodermie, Palmoplantar
- Hyperkeratose, Epidermolytikum
- Heterocyclische Verbindungen
- Heterocyclische Verbindungen, 2-Ring
- Heterocyclische Verbindungen, Fusionsring
- Chinazoline
- Erlotinib-Hydrochlorid
Andere Studien-ID-Nummern
- AP08062024
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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