Inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico para las queratinopatías
La señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) desempeña un papel clave en la regulación de la proliferación, supervivencia y diferenciación de las células epidérmicas. Las queratinas forman una estructura con desmosomas epidérmicos que involucra la señalización de ErbB/EGFR y la deficiencia de queratina hace que los queratinocitos sean más sensibles a la activación de EGFR. El erlotinib, un inhibidor del EGFR, se aprobó hace 20 años para el tratamiento del cáncer y generalmente se utiliza en dosis de 150 mg al día en adultos >50 kg. Si bien los efectos secundarios gastrointestinales y cutáneos ocurren comúnmente con dosis de 150 mg, los eventos adversos ocurren con menos frecuencia con dosis más bajas. Primero informamos que erlotinib era eficaz para el síndrome de Olmsted, un EDD hereditario poco común con PPK dolorosa que resulta de variantes en TRPV3. Erlotinib es ahora el tratamiento de elección para niños y adultos con síndrome de Olmsted. Se cree que erlotinib inhibe la formación de un complejo que incluye TRPV3, EGFR y su ligando primario de la piel, TGF-a, que a su vez regula la proliferación y diferenciación de queratinocitos. La detección de alto rendimiento para identificar compuestos que estabilizan los filamentos de queratina también ha apuntado a la vía del EGFR para su focalización. Revisiones e informes de casos recientes han sugerido el beneficio de erlotinib para PC,
Teniendo en cuenta estos datos preliminares, planteamos la hipótesis de que la activación de EGFR es un rasgo característico de las queratinopatías. Además, esperamos que erlotinib oral en dosis bajas mejore la descamación y el engrosamiento de la piel del espectro de queratinopatías y sea tolerado por la mayoría de los pacientes. Para aquellos que experimentan dolor, particularmente por afectación plantar, predecimos que la terapia con erlotinib mejorará la movilidad y el dolor. Finalmente, nuestro objetivo es encontrar el mecanismo por el cual erlotinib mejora los fenotipos de las diversas queratinopatías para comprender mejor estos trastornos y predecir la respuesta. Analizaremos específicamente el impacto sobre la diferenciación frente a la hiperproliferación y la función de barrera, así como los efectos inmunomoduladores del erlotinib utilizando un enfoque multiómico.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Llevaremos a cabo el primer ensayo intervencionista de fase 1/2a en múltiples sitios de erlotinib en dosis bajas para probar su seguridad y eficacia como tratamiento sistémico de queratinopatías de moderadas a graves.
El juicio tendrá tres partes:
Durante la Parte A, la historia natural de las queratinopatías y la línea de base para las puntuaciones se determinarán mediante al menos 8 semanas de observación. Usaremos la media de las puntuaciones para nuestra línea de base, en lugar de una medida estática al inicio para tener en cuenta la variabilidad potencial sin la intervención.
La Parte B será el componente de aumento de dosis, en el que el sujeto iniciará 50 mg de erlotinib, 8 semanas después aumentará a 75 mg y luego 8 semanas después a 100 mg de erlotinib pendiente de tolerancia después de cada período de 8 semanas. Durante este período de 24 semanas, evaluaremos la seguridad (Fase 1) en comparación con el período de observación inicial de 8 semanas (control propio) y a un nivel de dosificación cómodo. También evaluaremos la eficacia según la dosificación (Fase 2a) para obtener datos preliminares que orienten los ensayos futuros si el uso de erlotinib es "adecuado" según la seguridad.
La Parte C es el período de extensión de etiqueta abierta. Cada participante decidirá la dosificación continua durante los siguientes 6 meses en toma de decisiones compartida con el investigador según la tolerancia y el efecto. En total, el estudio implica 1 año de tratamiento con erlotinib, aunque el criterio de valoración principal es 6 meses después del inicio. Los 6 meses adicionales permitirán una mayor observación de la posible toxicidad y un posible efecto mejorado después de un tiempo adicional de tratamiento con el fármaco. Los participantes serán elegibles para participar en el período de tratamiento abierto solo si han mantenido> 70% de cumplimiento con la finalización de los estudios durante los 6 meses iniciales.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Stephanie Rangel
- Número de teléfono: 312-503-5942
- Correo electrónico: NUderm-research@northwestern.edu
Ubicaciones de estudio
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Department of Dermatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
El participante debe tener al menos 18 años de edad.
El participante debe tener un diagnóstico clínica y genéticamente confirmado de queratinopatía (ictiosis epidermolítica/EI: variante patogénica KRT 1, 2 o 10; queratodermia palmoplantar epidermolítica/PPK: KRT 9; paquioniquia congénita/forma PC de PPK: KRT 6a, 6b). , 6c, 16, 17). Se recolectará una muestra de sangre o saliva para confirmación genética si el cambio genético subyacente no ha sido confirmado por un laboratorio aprobado por CLIA.
El participante debe tener un investigador con una puntuación IGA en la selección y una línea base de al menos 2 (moderada) en los sitios afectados.
El participante debe abstenerse del uso de cualquier fármaco en investigación o biológico dentro de las 4 semanas o 5 semividas si es más largo, retinoide oral o esteroide oral durante al menos 4 semanas y medicamentos tópicos (con o sin receta) en la semana anterior. el período de observación de 8 semanas. De lo contrario, se permitirán medicamentos estables (al menos un mes antes del período de observación y continuados).
El participante acepta utilizar el estándar de atención con respecto al baño y la exfoliación/cuidado de los pies, excepto en la semana anterior a las visitas. Se permiten humectantes/emolientes durante todo el período de tratamiento, pero el uso debe ser constante y retenerse en el área designada de muestreo en los brazos (EI) o la planta del pie (PC/PPK) durante 48 horas antes de las visitas cuando se toman muestras de piel.
El participante está dispuesto a que se le extraiga sangre por seguridad y se le realicen biopsias para investigar el mecanismo.
El participante goza de buena salud general y está libre de cualquier enfermedad o condición física conocida que, en opinión del investigador, podría afectar la evaluación de EI o PC/PPK.
El participante es capaz y está dispuesto a seguir todas las instrucciones del estudio.
Criterios de exclusión:
El participante tiene lesiones EI o PC/PPK en el área de evaluación que están infectadas o requieren terapia para tratar la infección dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
El participante ha tenido una cirugía mayor durante las últimas 4 semanas.
Los participantes han recibido un fármaco en investigación o un producto biológico dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de comenzar el tratamiento con y durante el tratamiento con erlotinib.
Los participantes deben dejar de tomar retinoides orales o esteroides orales durante al menos 4 semanas antes del inicio del medicamento.
Participantes que requieran medicamentos y suplementos de venta libre que inhiban/induzcan la actividad del CYP3A4 para controlar afecciones médicas concurrentes.
Participantes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes de la formulación del medicamento del estudio.
Participantes tratados previamente por cáncer invasivo en los últimos 5 años, a menos que el investigador concluya que el historial de cáncer no es un factor de confusión para la seguridad.
Participantes que estén embarazadas, amamantando o que planeen quedar embarazadas durante el estudio o dentro de un mes después de finalizar el estudio.
Participantes en edad fértil que no quieran o no puedan cumplir con las medidas anticonceptivas.
El participante tiene alguna condición o situación que, en opinión del Investigador, puede ponerlo en riesgo significativo, podría confundir los resultados del estudio o podría interferir significativamente con la participación del sujeto en el estudio.
Participantes que el investigador considere que no quieren o no pueden cumplir con todas las pruebas y procedimientos, el cumplimiento del régimen de administración del fármaco del estudio y otras actividades requeridas por el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo de tratamiento con erlotinib
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La Parte B será el componente de aumento de dosis, en el que el sujeto iniciará 50 mg de erlotinib, 8 semanas después aumentará a 75 mg y luego 8 semanas después a 100 mg de erlotinib pendiente de tolerancia después de cada período de 8 semanas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Reducción de la Evaluación Global del Investigador (IGA)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Reducción de la puntuación IGA desde el inicio hasta la semana 24 de al menos un 50%.
La Evaluación Global del Investigador/IGA será el análisis de eficacia principal, utilizando los estratos de claro 0, leve 1, moderado 2, grave 3 y muy grave 4.
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24 semanas
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Porcentaje de eventos adversos de grado 3 y 4
Periodo de tiempo: 24 semanas
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El porcentaje de participantes con eventos de Grado 3 y 4, según la lista actual de Criterios Comunes de Toxicidad para Eventos Adversos (CTCAE).
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24 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Amy Paller, Northwestern University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Infantil, Recién Nacido, Enfermedades
- Enfermedades de la piel
- Anomalías congénitas
- Anomalías Múltiples
- Enfermedades De La Piel Genéticas
- Displasia ectodérmica
- Anomalías de la piel
- Enfermedades de las uñas
- Queratosis
- Eritrodermia Ictiosiforme Congénita
- Ictiosis
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Enfermedades de la piel y del tejido conectivo
- Paquioniquia congénita
- Queratodermia Palmoplantar
- Hiperqueratosis Epidermolítica
- Compuestos heterocíclicos
- Compuestos heterocíclicos, 2 anillos
- Compuestos heterocíclicos, anillo fusionado
- Quinazolina
- Clorhidrato de erlotinib
Otros números de identificación del estudio
- AP08062024
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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