Inibição do receptor do fator de crescimento epidérmico para queratinopatias
A sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) desempenha um papel fundamental na regulação da proliferação, sobrevivência e diferenciação das células epidérmicas. As queratinas formam uma estrutura com os desmossomos epidérmicos que envolvem a sinalização ErbB/EGFR e a deficiência de queratina torna os queratinócitos mais sensíveis à ativação do EGFR. O erlotinib, um inibidor do EGFR, foi aprovado há 20 anos para o tratamento do cancro e é geralmente utilizado na dose de 150 mg por dia em adultos >50 kg. Embora os efeitos colaterais gastrointestinais e cutâneos ocorram comumente em doses de 150 mg, os eventos adversos ocorrem com menos frequência em doses mais baixas. Relatamos pela primeira vez o erlotinibe como eficaz para a síndrome de Olmsted, uma EDD hereditária rara com PPK dolorosa que resulta de variantes do TRPV3. Erlotinibe é atualmente o tratamento de escolha para crianças e adultos com síndrome de Olmsted. Acredita-se que o erlotinibe iniba a formação de um complexo que inclui TRPV3, EGFR e seu ligante primário baseado na pele, TGF-a, que por sua vez regula a proliferação e diferenciação de queratinócitos. A triagem de alto rendimento para identificar compostos que estabilizam os filamentos de queratina também apontou para a via do EGFR para direcionamento. Revisões e relatos de casos recentes sugeriram o benefício do erlotinibe para PC,
Dados estes dados preliminares, levantamos a hipótese de que a ativação do EGFR é uma característica das queratinopatias. Além disso, esperamos que o erlotinibe oral em baixas doses melhore a descamação e o espessamento da pele do espectro de queratinopatias e seja tolerado pela maioria dos pacientes. Para aqueles que sentem dor, especialmente devido ao envolvimento plantar, prevemos que a terapia com erlotinibe melhorará a mobilidade e a dor. Finalmente, pretendemos encontrar o mecanismo pelo qual o erlotinib melhora os fenótipos das várias queratinopatias para melhor compreender estas doenças e prever a resposta. Analisaremos especificamente o impacto na diferenciação versus hiperproliferação e função de barreira, bem como os efeitos moduladores imunológicos do erlotinibe usando uma abordagem multiômica.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Conduziremos o primeiro ensaio intervencionista de Fase 1/2a em vários locais de erlotinibe em baixas doses para testar sua segurança e eficácia como tratamento sistêmico de queratinopatias moderadas a graves.
O julgamento terá três partes:
Durante a Parte A, a história natural das queratinopatias e a linha de base das pontuações serão determinadas através de pelo menos 8 semanas de observação. Usaremos a média das pontuações para nossa linha de base, em vez de uma medida estática na linha de base para contabilizar a variabilidade potencial sem a intervenção.
A Parte B será o componente de escalonamento de dose, no qual o sujeito iniciará 50 mg de erlotinibe, 8 semanas depois aumentará para 75 mg e, 8 semanas depois, para 100 mg de erlotinibe, com tolerância pendente após cada período de 8 semanas. Durante este período de 24 semanas, avaliaremos a segurança (Fase 1) em comparação com o período de observação inicial de 8 semanas (controle próprio) e o nível de dosagem fácil. Também avaliaremos a eficácia com base na dosagem (Fase 2a) para obter dados preliminares para orientar ensaios futuros se o uso de erlotinibe for uma opção baseada na segurança.
A Parte C é o período de extensão aberto. Cada participante decidirá sobre a continuação da dosagem nos 6 meses subsequentes na tomada de decisão compartilhada com o investigador com base na tolerância e no efeito. No total, o estudo envolve 1 ano de tratamento com erlotinibe, embora o desfecho primário seja 6 meses após o início. Os 6 meses adicionais permitirão observação adicional de toxicidade potencial e possível efeito melhorado após tempo adicional de uso do medicamento. Os participantes serão elegíveis para participar do período de tratamento aberto somente se tiverem mantido >70% de conformidade com a conclusão dos estudos durante os 6 meses iniciais.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Stephanie Rangel
- Número de telefone: 312-503-5942
- E-mail: NUderm-research@northwestern.edu
Locais de estudo
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Department of Dermatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
O participante deve ter pelo menos 18 anos de idade.
O participante deve ter um diagnóstico clínico e geneticamente confirmado de queratinopatia (ictiose epidermolítica/EI: variante patogênica KRT 1, 2 ou 10; ceratodermia palmoplantar epidermolítica/PPK: KRT 9; paquioníquia congênita/forma PC de PPK: KRT 6a, 6b , 6c, 16, 17). Uma amostra de sangue ou saliva será coletada para confirmação genética se a alteração genética subjacente não tiver sido confirmada por um laboratório aprovado pela CLIA.
O participante deve ter um investigador com pontuação IGA na triagem e linha de base de pelo menos 2 (moderado) nos locais afetados.
O participante deve abster-se do uso de qualquer medicamento experimental ou biológico dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, se mais longo, retinóide oral ou esteróide oral por pelo menos 4 semanas e medicamentos tópicos (prescritos ou vendidos sem receita) na semana anterior período de observação de 8 semanas. Caso contrário, medicamentos estáveis (pelo menos um mês antes do período de observação e continuados) serão permitidos.
O participante concorda em utilizar os cuidados padrão em relação ao banho e esfoliação/cuidados com os pés, exceto na semana anterior às visitas. Hidratantes/emolientes são permitidos durante todo o período de tratamento, mas o uso deve ser consistente e retido na área designada de amostragem nos braços (EI) ou planta do pé (PC/PPK) por 48 horas antes das visitas quando as amostras de pele são coletadas.
O participante deseja coletar sangue para segurança e biópsias para investigação do mecanismo.
O participante está com boa saúde geral e livre de qualquer estado de doença ou condição física conhecida que, na opinião do investigador, possa prejudicar a avaliação do EI ou PC/PPK.
O participante é capaz e deseja seguir todas as instruções do estudo
Critérios de exclusão:
O participante tem lesões EI ou PC/PPK na área de avaliação que estão infectadas ou requerem terapia para tratar a infecção dentro de 7 dias após a inscrição.
O participante passou por uma grande cirurgia durante as últimas 4 semanas.
Os participantes receberam um medicamento experimental ou biológico dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes de iniciar o tratamento e durante o tratamento com erlotinibe.
Os participantes devem estar sem retinóide oral ou esteróide oral por pelo menos 4 semanas antes do início do medicamento.
Participantes que necessitam de medicamentos e suplementos OTC que inibem/induzem a atividade do CYP3A4 para controlar condições médicas concomitantes.
Participantes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes da formulação do medicamento em estudo.
Participantes tratados anteriormente para câncer invasivo nos últimos 5 anos, a menos que o investigador conclua que a história de câncer não confunde a segurança.
Participantes que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar durante o estudo ou dentro de um mês após o término do estudo.
Participantes com potencial para engravidar que não desejam ou não podem cumprir as medidas contraceptivas.
O participante apresenta qualquer condição ou situação que, na opinião do Investigador, pode colocar o sujeito em risco significativo, pode confundir os resultados do estudo ou pode interferir significativamente na participação do sujeito no estudo.
Participantes considerados pelo investigador como relutantes ou incapazes de permanecer em conformidade com todos os testes e procedimentos, adesão ao regime de administração do medicamento em estudo e outras atividades exigidas pelo protocolo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Braço de tratamento com erlotinibe
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A Parte B será o componente de escalonamento de dose, no qual o sujeito iniciará 50 mg de erlotinibe, 8 semanas depois aumentará para 75 mg e, 8 semanas depois, para 100 mg de erlotinibe, com tolerância pendente após cada período de 8 semanas.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Redução na Avaliação Global do Investigador (IGA)
Prazo: 24 semanas
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Redução na pontuação IGA desde o início até a semana 24 de pelo menos 50%.
A Avaliação Global do Investigador/IGA será a análise de eficácia primária, usando os estratos de claro 0, leve 1, moderado 2, grave 3 e muito grave 4.
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24 semanas
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Porcentagem de eventos adversos de grau 3 e 4
Prazo: 24 semanas
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A porcentagem de participantes com eventos de Grau 3 e 4, com base na listagem atual dos Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos (CTCAE).
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24 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Amy Paller, Northwestern University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Lactente, Recém Nascido, Doenças
- Doenças de pele
- Anomalias congénitas
- Anormalidades, Múltiplas
- Doenças de Pele Genéticas
- Displasia Ectodérmica
- Anormalidades da pele
- Doenças das unhas
- Queratose
- Eritrodermia Ictiosiforme Congênita
- Ictiose
- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
- Doenças da Pele e do Tecido Conjuntivo
- Paquioníquia Congênita
- Ceratodermia Palmoplantar
- Hiperqueratose Epidermolítica
- Compostos heterocíclicos
- Compostos heterocíclicos, 2 anel
- Compostos heterocíclicos, anel fundido
- Quinazolines
- Cloridrato De Erlotinibe
Outros números de identificação do estudo
- AP08062024
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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