Kombineret genom- og RNA-sekventering til genetisk diagnose af parkinsonisme (ParkOmic)
Identifikation af de manglende genetiske årsager til Parkinsons syndrom: en kombineret tilgang ved genom- og RNA-sekventering
På trods af den stigende tilgængelighed og fremskridt i analysen af high-throughput DNA-sekventering, forbliver størstedelen af patienter med tidligt opstået eller familiær parkinsonisme uden en molekylær diagnose.
At studere de genetiske former for parkinsoniske syndromer præsenterer adskillige kliniske, videnskabelige og terapeutiske interesser. I klinisk praksis giver identifikation af den genetiske årsag hos en patient mulighed for at give genetisk rådgivning og estimere risikoen for tilbagefald hos deres pårørende. Etablering af sammenhænge mellem genotypen og fænotypen af patienter med genetisk bestemt parkinsonisme, gør det muligt bedre at forudse sygdommens udvikling eller endda at fremhæve biomarkører i de præsymptomatiske faser. Endelig repræsenterer proteinerne kodet af generne impliceret i familiær parkinsonisme potentielle terapeutiske mål, der sandsynligvis vil blive moduleret af neurobeskyttende farmakologiske midler, selv ved sporadisk Parkinsons sygdom.
I dette arbejde sigtede efterforskere på at belyse de manglende genetiske årsager til parkinsonisme gennem anvendelse af kombineret RNA og hel genom-sekventering.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Efterforskerne udvalgte 14 patienter med tidligt indsættende parkinsonisme, for hvem der ikke var blevet identificeret nogen variant af sikker patogenicitet efter exome-sekventering.
Patienter og deres pårørende vil have en blodprøveudtagning efter inklusionsbesøget til DNA-ekstraktion, patienter vil modtage en hudbiopsi til fibroblastkultur og RNA-ekstraktion til RNA-sekventering. Genomsekventeringen vil blive udført på en Illumina® HiSeq4000-sequencer.
Efterforskere vil også udføre hudbiopsier på patienter til fibroblastkulturer for at udvinde RNA til RNA-sekventering. Valget af fibroblastanalyse til undersøgelsen af transkriptomet er begrundet i, at gener udtrykt i hjernen, der sandsynligvis er forbundet med neurodegenerative sygdomme, udtrykkes hyppigere i huden end i de andre klinisk tilgængelige væv såsom blod. Hudbiopsier vil blive udført af de henvisende klinikere, og RNA-ekstraktion vil blive udført ved hjælp af Quiagen® RNeasy-sættet.
Transkriptomanalyse ved RNA-sekventering inklusive sekventering og bioinformatisk behandling af data, herunder påvisning af afvigende splejsning (LeafCutter), afvigende udtryk (DESeq) og identifikation af varianter (GATK + Varank) vil også blive udført Genomdata vil blive integreret med data fra RNA sekventering. Efterforskere planlægger at analysere alle 14 patienter i henhold til denne strategi.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: THOMAS WIRTH
- Telefonnummer: +33 03.88.12.80.19
- E-mail: thomas.wirth@chru-strasbourg.fr
Studiesteder
-
-
Grand Est
-
Strasbourg, Grand Est, Frankrig, 67000
- Rekruttering
- Hopitaux Universitaires de Strasbourg
-
Kontakt:
- Thomas WIRTH
- Telefonnummer: 0033388128919
- E-mail: thomas.wirth@chru-strasbourg.fr
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Ekstrapyramidalt syndrom, der begynder før eller i en alder af 40 eller er forbundet med en familiehistorie:
- Dopaminerg denervering bevist ved ioflupan hjernescintigrafi (DaTscan®)
- DNA'er fra begge asymptomatiske forældre tilgængelige i biobank
- Person, der er tilsluttet en socialsikringssygesikringsordning eller begunstiget eller begunstiget
- Personen er i stand til at forstå målene og risiciene i forbindelse med forskningen og give dateret og underskrevet informeret samtykke
Ekskluderingskriterier:
- - Kontraindikation for udførelse af en overfladisk hudbiopsi, som er fastsat i protokollen
- Molekylær årsag til parkinsonisme tidligere identificeret
- Fravær af forudgående genetisk udforskning ved high-throughput DNA-sekventering
- Patient med sent opstået sporadisk parkinsonsyndrom (> 40 år) uden familiehistorie
- Patient med Parkinsons syndrom forbundet med en specifik diagnose (genetisk eller ikke-genetisk patologi: eksponering for neuroleptika, toksisk oprindelse)
- Det er umuligt at give forsøgspersonen informeret information
- Emne under retsbeskyttelse
- Emne under værgemål eller kuratur
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Genom- og RNA-sekventering
|
High-throughput DNA- og RNA-sekventering
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Genetisk diagnose rate
Tidsramme: 18 måneder
|
At estimere hastigheden af genetiske diagnoser opnået ved genomsekventering koblet med RNA-sekventering inden for en kohorte af patienter med tidligt opstået eller familiært parkinsonsyndrom uden molekylær diagnose.
|
18 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Gener impliceret
Tidsramme: 18 måneder
|
Estimer andelen af patienter, der bærer patogene eller sandsynligvis patogene varianter i hvert af generne identificeret i dette arbejde
|
18 måneder
|
|
Bidrag af RNA-sekventering
Tidsramme: 18 måneder
|
Estimer andelen af patogene eller sandsynligvis patogene varianter detekteret sekundært takket være bidraget fra RNA-sekventering og ikke identificeret ved analyse af genomet taget i isolation.
|
18 måneder
|
|
Genotype og fænotype korrelation
Tidsramme: 18 måneder
|
Estimer andelen af patienter med specifikke kliniske, biologiske og billeddannende karakteristika for hver identificeret genetisk årsag (genotype/fænotype-korrelation).
|
18 måneder
|
|
Nye genetiske årsager
Tidsramme: 18 måneder
|
Beskriv nye molekylære mekanismer ved parkinsonsyndromer.
|
18 måneder
|
|
Tolerance
Tidsramme: 18 måneder
|
Estimer andelen af patienter, der oplever en uønsket hændelse relateret til proceduren.
|
18 måneder
|
|
Nye associerede gener
Tidsramme: 18 måneder
|
Beskriv nye gener forbundet med Parkinsons syndromer.
|
18 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Synukleinopatier
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Neurodegenerative sygdomme
- Bevægelsesforstyrrelser
- Parkinsonlidelser
- Basal Ganglia Sygdomme
- Parkinsons sygdom
- Genetiske strukturer
- Genetiske fænomener
- Molekylær struktur
- Biokemiske fænomener
- Kemiske fænomener
- Basissekvens
Andre undersøgelses-id-numre
- 9320
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .