Åbent enkeltcenterstudie til evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​at kombinere Rituximab og AB-101 i B-celleassocierede autoimmune sygdomme. (IRIS-RD-01)

Inklusionskriterier:

Generelle inklusionskriterier (gælder for forsøgspersoner i alle 4 undersøgte indikationer)

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
2. Evne til at forstå kravene til studiet.
3. Vilje til at give skriftligt informeret samtykke.
4. Vilje til at overholde undersøgelsesprotokolprocedurerne.

5. Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige deltagere skal acceptere at bruge to acceptable præventionsmetoder sammen for at undgå graviditet. Følgende er eksempler på acceptable præventionsmetoder, herunder:

   1. Etableret brug af orale, indsatte, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder.
   2. Korrekt placeret kobberholdig intrauterin enhed (IUD).
   3. Mandligt kondom eller kvindekondom brugt MED et sæddræbende middel (dvs. skum, gel, film, creme, stikpille).
   4. Mandlig sterilisering med passende bekræftet fravær af sæd i post-vasektomi-ejakulatet.
   5. Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi.
6. Orale steroider nedtrappes til <20 mg/dag af prednison (eller tilsvarende) mindst 1 uge før den første undersøgelsesbehandling. Nedtrapningsplanen vil være efter efterforskerens skøn.
7. Forsøgspersonerne skal have en forudsagt diffusionskapacitet for carbonmonoxid (DLCO) på >60 % og et forceret ekspiratorisk volumen 1 (FEV1) >70 % ved screening.
8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % ved ekkokardiogram. Rituximab og AB-101 i autoimmune sygdomme Clinical Study Protocol V. 1.1 Fortroligt Side 11 af 101 16. april 2024
9. Baseline laboratorieværdier, der opfylder følgende krav for at påvise tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion:

RA PV MPA / GPA SLE Absolut neutrofiltal (/mm3)

• 1500
• 1500
• 1500
• 1500 blodplader (/mm3)
• 100.000
• 100.000
• 100.000
• 75.000 hæmoglobin (g/dL)
• 9
• 9
• 9
• 8 Kreatininclearance (ml/min/1,73 m2)
• 60
• 60
• 60

• 60 Total serumbilirubin (mg/dL) < 2,5 < 2,5 < 2,5 < 2,5 Levertransaminaser (AST/ALT/ALP)

  ≤ 3x ULN

  ≤ 3x ULN

  • 3x ULN

  • 3x ULN Yderligere sygdomsspecifikke inklusionskriterier Reumatoid arthritis

    1. Dokumenteret diagnose af RA, der opfylder 2010 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) klassifikationskriterier for RA (Kay, 2012).

    2. have haft tidligere behandling i en periode på mindst 12 uger med et biologisk sygdomsmodificerende anti-gigtlægemiddel (bDMARD f.eks. infliximab, rituximab, etanercept, tocilizumab)) og/eller et målrettet syntetisk sygdomsmodificerende anti-rheumatisk lægemiddel (tsDMARD f.eks. baricitinib, tofacitinib)) og blev anset for at være refraktære af enten:

    1. Efter investigators opfattelse var der mangel på fordele ved mindst to bDMARD'er eller en bDMARD og en tsDMARD'er. Manglende fordel kan omfatte utilstrækkelig forbedring af ledtal, fysisk funktion eller sygdomsaktivitet.

    2. Intolerance over for mindst to linjer af tidligere behandling, inklusive bDMARDs og/eller tsDMARDs.

       3. Minimum 6 hævede led (SJC) og 6 ømme led (TJC). Pemphigus Vulgaris

       1. Bekræftet diagnose af pemphigus vulgaris med aktive læsioner.
       2. Positiv for anti-desmoglein Dsg1 eller Dsg3.
       3. Pemphigus Disease Area Index score på > 10%.

       4. Forsøgspersoner vil have prøvet og fejlet i mindst 12 ugers behandling af immunsuppressivt eller biologisk standard-of-care-middel (methotrexat, azathioprin, mycophenolatmofetil (MMF) eller mycophenolsyre (MPA) og kortikosteroider og/eller 12 ugers behandling med IV. Gamma globulin behandlinger med en eksponering på 12 uger skal betragtes som resistente/ildfaste og vil blive inkluderet i denne undersøgelse.

          Granulomatose med polyangiitis (GPA) / mikroskopisk polyangiitis (MPA)

       1. Klinisk diagnose af granulomatose med polyangiitis (GPA) eller mikroskopisk polyangiitis (MPA).
       2. Tilstedeværelse af cytoplasmatisk antineutrofil cytoplasmatisk antistof (c-ANCA) eller proteinase-3 (PR3-ANCA) eller myeloperoxidase ANCA (MPO-ANCA)
       3. Har ≥ 1 "større" emne, eller ≥ 3 "andre" emner eller ≥ 2 nyreelementer på Birmingham Vasculitis Activity Score Version 3 (BVASv3).
       4. For GPA/MPA vil forsøgspersoner have prøvet og fejlet mindst 12 ugers behandling af immunsuppressiv (cyclophosphamid, mycophenolatmofetil (MMF) eller mycophenolsyre (MPA) og kortikosteroider), eller et biologisk standard-of-care-middel såsom Rituximab vil indgå i denne undersøgelse.

       Systemisk Lupus erytematøs

       1. Diagnose af SLE i henhold til 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifikationskriterier.
       2. Total systemisk lupus erythematosus sygdomsaktivitetsindeks (SLEDAI-2K) ≥ 8 ved screening ekskl. alopeci, slimhindesår og feber.
       3. Positiv for anti-dobbeltstrengede deoxyribonukleinsyre (dsDNA) antistoffer.
       4. For SLE vil forsøgspersoner have prøvet og fejlet mindst 12 uger af 2 konventionelle behandlinger, som efter undersøgerens skøn omfatter antimalariamidler, kortikosteroider, immunsuppressive midler, såsom mycophenolatmofetil, Methotrexat, Azathioprin, samt biologiske midler som f.eks. Belimumab, Anifrolumab og Rituximab.

       Følgende kriterier for standardbehandlinger skal være opfyldt:

    1. Hvis du får antimalariamedicin (f.eks. hydroxychloroquin, chloroquin, quinacrin), skal du have brugt medicinen i ≥ 12 uger før første undersøgelsesbehandling og i en stabil dosis i minimum 6 uger før første administration af AB-101.

    2. Hvis du får immunmodulerende lægemidler (mycophenolatmofetil [MMF]/mycophenolsyre ≤ 2 g/dag, azathioprin/6 mercaptopurin (AZA/6 MP) ≤ 2 mg/kg/dag, leflunomid ≤ 40 mg/dag, methotrexat ≤ (M2) ≤ mg/uge med samtidig folinsyre [anbefaler ≥ 5 mg/uge]), calcineurinhæmmer og/eller cyclosporin A, der får en stabil dosis i mindst 12 uger før den første administration af AB-101.

       Oralt kortikosteroid (OCS) <20 mg/dag prednison eller tilsvarende startede mindst 12 uger før første undersøgelsesbehandling og ved en stabil dosis i mindst 4 uger før første administration af undersøgelsesbehandling. Det skal planlægges, at standardbehandlingen i baggrunden forbliver på en stabil dosis gennem hele screeningsperioden.

       Ekskluderingskriterier:

       Generelle eksklusionskriterier (gælder for forsøgspersoner i alle 4 undersøgte indikationer) 1. Forsøgspersoner, der fik cyclophosphamid inden for 3 måneder 2. Laboratorieværdier uden for det protokoldefinerede interval ved screening, medmindre PI dokumenterer, at den unormale laboratorieværdi ikke kompromitterer patientsikkerheden eller forstyrre undersøgelsens mål.

       3. Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for ethvert lægemiddel eller enhver komponent af lægemiddelprodukterne, de planlægger at modtage (f.eks. cyclophosphamid, fludarabin, rituximab, AB-101).

       4. Anamnese med en anafylaktisk reaktion på parenteral administration af kontrastmidler, humane eller murine proteiner eller monoklonale antistoffer eller DMSO (dimethylsulfoxid).

       5. Forudgående behandling med en hvilken som helst B-celle-målrettet terapi inden for 3 måneder efter starten af ​​det planlagte lymfodepletionsregime (f.eks. rituximab eller andre anti-CD20, anti-CD19, anti-CD22 monoklonale antistoffer) 6. Forudgående behandling med eventuelle autologe eller allogen celleterapi tilgang ved anvendelse af genetisk modificerede immunceller (f.eks. T, NK, makrofager eller gamma-delta T-celler modificeret med kimære antigenreceptorer (CAR)).

       7. Modtog en af ​​følgende inden for 6 måneder efter starten af ​​det planlagte lymfodepletionsregime:

    1. Immunoglobulinerstatningsterapier (IV eller SC)

    2. Plasmaferese. 8. Anamnese med en større organtransplantation (f.eks. hjerte, lunge, nyre, lever) eller hæmatopoietisk stamcelle-/marvtransplantation, eller skal modtage en sådan transplantation.

       9. Kendt tidligere eller nuværende malignitet bortset fra livmoderhalskræft i stadium 1B eller mindre, non-invasiv basalcelle- eller pladecellehudcarcinom, ikke-invasiv, overfladisk blærekræft, prostatacancer med et aktuelt prostataspecifikt antigen (PSA) niveau < 0,1 ng/m, Enhver helbredelig cancer med en fuldstændig responsvarighed på > 2 år 10. Enhver historie med en B-celle malignitet, selv hvis forsøgspersoner har opnået en fuldstændig respons.

       11. Kendt klinisk signifikant hjertesygdom: Inden for de foregående 6 måneder efter underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring, indtræden af ​​ustabil angina pectoris eller akut myokardieinfarkt; kongestiv hjerteinsufficiens (grad III eller IV klassificeret af New York Heart Association), perikarditis tilstede under screening eller ved baseline, pulskorrigeret QT-interval (QTcF) forlængelse > 470 msek ved screening, medmindre sekundært til stabile overledningsforstyrrelser (f.eks. , venstre bundt-grenblok) 12. Uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, defineret som ikke løst til grad ≤ 1 eller til niveauerne dikteret i berettigelseskriterierne.

       13. Har klinisk bevis for betydelige ustabile eller ukontrollerede akutte eller kroniske sygdomme, der ikke skyldes RA, PV, GPA/MPA, SLE (f.eks. kardiovaskulære, pulmonale, hæmatologiske, gastrointestinale, lever-, nyre-, neurologiske, maligne eller infektionssygdomme), som , efter hovedforskerens mening kunne forvirre resultaterne af undersøgelsen eller sætte emnet i unødig risiko.

       14. Har et planlagt kirurgisk indgreb eller en historie med enhver anden medicinsk sygdom (f.eks. hjerte-lunge), laboratorieabnormitet eller tilstand (f.eks. dårlig venøs adgang), der efter hovedforskerens mening gør emnet uegnet til undersøgelsen .

       15. Har nogen tegn eller symptomer på sygdom/infektion eller har modtaget vaccinationer (levende eller inaktiveret) inden for 6 uger efter dag 1.

       16. Har aktuelt stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed, eller en historie med stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed inden for ≤ 1 år før dag 1.

       17. Human immundefektvirus (HIV) infektion, baseret på laboratorietest udført i screeningsperioden.

       18. I øjeblikket gravid eller ammende (amning må ikke påbegyndes inden for 6 måneder efter den sidste dosis af AB-101).

       19. Eventuelle andre overvejelser, der kan forstyrre vurderingen af ​​sikkerhed eller effektivitet, eller som investigator anser for upassende at inkludere.

       20. Enhver medicinsk, psykologisk, familiær eller sociologisk tilstand, der efter efterforskerens mening ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage undersøgelsesbehandling eller overholde undersøgelseskrav.

       21. Alvorlig sygdomsprogression eller helbredsforringelse inden for 2 uger efter dag 1, der efter investigatorens opfattelse kan forringe forsøgspersonens evne til at modtage undersøgelsesbehandling eller overholde undersøgelseskrav.

       22. Kendt tidligere eller nuværende klinisk signifikant lungesygdom. 23. Anamnese med eller nuværende kronisk lungesygdom (f.eks. KOL, astma osv.), der ikke opfylder DLCO og FEV1 berettigelseskriterier 24. Lungemanifestationer af underliggende autoimmun sygdom, der kan kompromittere lungefunktionen.

       25. Anamnese med tobakseksponering på ≥ 5 pakkeår 26. Personer med tidligere hypogammaglobulinæmi eller med lave IgG-niveauer (< 600 mg/dL). Forsøgspersoner, der har fået intravenøse immunglobuliner (IVIG) af en eller anden grund i de 3 måneder forud for screening, vil blive udelukket.

       27. Aktuel brug af tobaksprodukt Yderligere sygdomsspecifik udelukkelseskriterier Leddegigt

       1. Anamnese med en anden reumatologisk autoimmun sygdom end RA (undtagen sekundær Sjögrens)
       2. Signifikant systemisk involvering sekundært til RA (f.eks. vaskulitis, lungefibrose, Feltys syndrom)
       3. Anden arthritis, herunder juvenil idiopatisk arthritis (JIA) eller idiopatisk arthritis diagnosticeret før en alder af 16 år; Psoriasisgigt; Aksial spondylarthritis eller enhver anden sygdom forbundet med inflammatorisk arthritis; Aktiv fibromyalgi med smertesymptomer eller tegn, der ville forstyrre kliniske vurderinger for RA.

       Pemphigus Vulgaris

       1. Enhver tilstand, inklusive potentielle opblussen eller nye inficerede eller ikke-inficerede læsioner, der efter investigatorens vurdering ville forstyrre fuld deltagelse i undersøgelsen.

       Granulomatose med polyangiitis (GPA) / mikroskopisk polyangiitis (MPA) 1. Enhver anden multi-system autoimmun sygdom. 2. Har krævet betydelig løbende behandling af infektioner Systemisk Lupus Erythematous

       1. Lægemiddel-induceret lupus.
       2. Deltagere med en historie med alvorligt anti-phospholipid syndrom.