Estudio abierto de un solo centro para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de rituximab y AB-101 en enfermedades autoinmunes asociadas a células B. (IRIS-RD-01)

Criterios de inclusión:

Criterios generales de inclusión (aplicables a sujetos en las 4 indicaciones estudiadas)

1. Sujetos masculinos o femeninos, ≥ 18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Capacidad para comprender los requisitos del estudio.
3. Voluntad de proporcionar consentimiento informado por escrito.
4. Voluntad de cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio.

5. Las mujeres en edad fértil y todos los participantes masculinos deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables juntos para evitar el embarazo. Los siguientes son ejemplos de métodos anticonceptivos aceptables que incluyen:

   1. Uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, insertados, inyectados o implantados.
   2. Dispositivo intrauterino (DIU) que contiene cobre correctamente colocado.
   3. Condón masculino o condón femenino usado CON un espermicida (es decir, espuma, gel, película, crema, supositorio).
   4. Esterilización masculina con ausencia debidamente confirmada de espermatozoides en el eyaculado posvasectomía.
   5. Ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral.
6. Los esteroides orales se reducirán gradualmente a <20 mg/día de prednisona (o equivalente) al menos 1 semana antes del primer tratamiento del estudio. El cronograma de reducción quedará a discreción del investigador.
7. Los sujetos deben tener una capacidad de difusión prevista de monóxido de carbono (DLCO) de >60 % y un volumen espiratorio forzado 1 (FEV1) >70 % en el momento de la selección.
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45% por ecocardiograma. Rituximab y AB-101 en enfermedades autoinmunes Protocolo de estudio clínico V. 1.1 Confidencial Página 11 de 101 16 de abril de 2024
9. Valores basales de laboratorio que cumplan los siguientes requisitos para demostrar una función hematológica, renal y hepática adecuada:

RA PV MPA / GPA LES Recuento absoluto de neutrófilos (/mm3)

• 1500
• 1500
• 1500
• 1500 Plaquetas (/mm3)
• 100.000
• 100.000
• 100.000
• 75.000 Hemoglobina (g/dL)
• 9
• 9
• 9
• 8 Aclaramiento de creatinina (mL/min/1,73 m2)
• 60
• 60
• 60

• 60 Bilirrubina sérica total (mg/dL) < 2,5 < 2,5 < 2,5 < 2,5 Transaminasas hepáticas (AST/ALT/ALP)

  ≤ 3x LSN

  ≤ 3x LSN

  • 3x LSN

  • 3x LSN Criterios de inclusión adicionales específicos de la enfermedad Artritis reumatoide

    1. Diagnóstico documentado de AR, que cumple con los criterios de clasificación de AR de 2010 del American College of Rheumatology (ACR)/Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) (Kay, 2012).

    2. Haber recibido tratamiento previo durante un período de al menos 12 semanas con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (bDMARD, por ejemplo, infliximab, rituximab, etanercept, tocilizumab)) y/o medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos dirigidos (tsDMARD, por ejemplo, baricitinib, tofacitinib)) y se consideraron refractarios por:

    1. En opinión del investigador, no hubo beneficio para al menos dos bDMARD o un bDMARD y un tsDMARD. La falta de beneficio puede incluir una mejora inadecuada en el recuento de articulaciones, la función física o la actividad de la enfermedad.

    2. Intolerancia a al menos dos líneas de terapia previa, incluidos bFAME y/o tsDMARD.

       3. Mínimo de 6 recuentos de articulaciones inflamadas (SJC) y 6 recuentos de articulaciones sensibles (TJC). Pénfigo vulgar

       1. Diagnóstico confirmado de pénfigo vulgar con lesiones activas.
       2. Positivo para antidesmogleína Dsg1 o Dsg3.
       3. Puntuación del índice del área de enfermedad del pénfigo > 10 %.

       4. Los sujetos habrán probado y fracasado al menos 12 semanas de tratamiento con agentes inmunosupresores o biológicos estándar de atención (metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetilo (MMF) o ácido micofenólico (MPA) y corticosteroides, y/o 12 semanas de terapia con vía intravenosa. Los tratamientos con gammaglobulina con una exposición de 12 semanas se considerarán resistentes/refractarios y se incluirán en este estudio.

          Granulomatosis con poliangeítis (GPA) / poliangeítis microscópica (MPA)

       1. Diagnóstico clínico de granulomatosis con poliangeítis (GPA) o poliangeítis microscópica (PAM).
       2. Presencia de anticuerpo citoplasmático antineutrófilo (c-ANCA) o proteinasa-3 (PR3-ANCA) o mieloperoxidasa ANCA (MPO-ANCA)
       3. Tener ≥ 1 ítem "principal", o ≥ 3 ítems "otros", o ≥ 2 ítems renales en la puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham versión 3 (BVASv3).
       4. Para GPA/MPA, los sujetos habrán probado y fracasado al menos 12 semanas de tratamiento con inmunosupresores (ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo (MMF) o ácido micofenólico (MPA) y corticosteroides), o un agente biológico estándar de atención como Rituximab. incluirse en este estudio.

       Lupus eritematoso sistémico

       1. Diagnóstico de LES según los criterios de clasificación de la Liga Europea contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología (EULAR/ACR) de 2019.
       2. Índice de actividad total de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico (SLEDAI-2K) ≥ 8 en el momento del cribado, excluyendo alopecia, úlceras mucosas y fiebre.
       3. Positivo para anticuerpos anti-ácido desoxirribonucleico bicatenario (ADNbc).
       4. Para el LES, los sujetos habrán probado sin éxito al menos 12 semanas de 2 terapias convencionales que, a criterio del investigador, incluyen antipalúdicos, corticosteroides, agentes inmunosupresores, como micofenolato de mofetilo, metotrexato, azatioprina, así como agentes biológicos como Belimumab, Anifrolumab y Rituximab.

       Se deben cumplir los siguientes criterios para las terapias de atención estándar:

    1. Si recibe medicamentos antipalúdicos (p. ej., hidroxicloroquina, cloroquina, quinacrina), debe haber usado el medicamento durante ≥ 12 semanas antes del primer tratamiento del estudio y en una dosis estable durante un mínimo de 6 semanas antes de la primera administración de AB-101.

    2. Si recibe medicamentos inmunomoduladores (micofenolato de mofetilo [MMF]/ácido micofenólico ≤ 2 g/día, azatioprina/6 mercaptopurina (AZA/6 MP) ≤ 2 mg/kg/día, leflunomida ≤ 40 mg/día, metotrexato (MTX) ≤ 25 mg/semana con ácido fólico concomitante [se recomienda ≥ 5 mg/semana]), inhibidor de la calcineurina y/o ciclosporina A, recibiendo una dosis estable durante al menos 12 semanas antes de la primera administración de AB-101.

       Corticosteroide oral (OCS) <20 mg/día de prednisona o equivalente iniciado al menos 12 semanas antes del primer tratamiento del estudio y en una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio. Se debe planificar que el tratamiento estándar de atención de base permanezca en una dosis estable durante todo el Período de selección.

       Criterios de exclusión:

       Criterios de exclusión generales (aplicables a sujetos en las 4 indicaciones estudiadas) 1. Sujetos que recibieron ciclofosfamida dentro de los 3 meses 2. Valores de laboratorio fuera del rango definido por el protocolo en la selección, a menos que el IP documente que el valor de laboratorio anormal no compromete seguridad del paciente o interferir con los objetivos del estudio.

       3. Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier medicamento o cualquier componente de los medicamentos que planean recibir (p. ej., ciclofosfamida, fludarabina, rituximab, AB-101).

       4. Historia de una reacción anafiláctica a la administración parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas o murinas o anticuerpos monoclonales o DMSO (dimetilsulfóxido).

       5. Tratamiento previo con cualquier terapia dirigida a células B dentro de los 3 meses posteriores al inicio del régimen de linfodepleción planificado (p. ej., rituximab u otros anticuerpos monoclonales anti-CD20, anti-CD19, anti-CD22) 6. Tratamiento previo con cualquier terapia autóloga o enfoque de terapia celular alogénica que utiliza células inmunitarias genéticamente modificadas (p. ej., células T, NK, macrófagos o células T gamma-delta modificadas con receptores de antígenos quiméricos (CAR)).

       7. Recibió cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses posteriores al inicio del régimen de linfodepleción planificado:

    1. Terapias de reemplazo de inmunoglobulinas (IV o SC)

    2. Plasmaféresis. 8. Antecedentes de un trasplante de órgano importante (p. ej., corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre/médula hematopoyética, o van a recibir dicho trasplante.

       9. Neoplasia maligna pasada o actual conocida, excepto carcinoma de cuello uterino en estadio 1B o menos, carcinoma de piel de células basales o de células escamosas no invasivo, cáncer de vejiga superficial no invasivo, cáncer de próstata con un nivel actual de antígeno prostático específico (PSA) <0,1 ng/m, Cualquier cáncer curable con una duración de respuesta completa > 2 años 10. Cualquier antecedente de neoplasia maligna de células B, incluso si los sujetos han logrado una respuesta completa.

       11.Enfermedad cardíaca clínicamente significativa conocida: dentro de los 6 meses anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado, aparición de angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio; insuficiencia cardíaca congestiva (grado III o IV según la clasificación de la New York Heart Association), pericarditis presente durante el cribado o al inicio del estudio, prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 ms en el cribado, a menos que sea secundario a trastornos de la conducción estable (p. ej. , bloqueo de rama izquierda) 12.Toxicidades no resueltas de terapia previa, definidas como no resueltas a Grado ≤ 1, o a los niveles dictados en los criterios de elegibilidad.

       13. Tener evidencia clínica de enfermedades agudas o crónicas significativas, inestables o no controladas, no debidas a AR, PV, GPA/MPA, LES (p. ej., enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, gastrointestinales, hepáticas, renales, neurológicas, malignas o infecciosas) que , en opinión del investigador principal, podría confundir los resultados del estudio o poner al sujeto en riesgo indebido.

       14. Tener un procedimiento quirúrgico planificado o antecedentes de cualquier otra enfermedad médica (p. ej., cardiopulmonar), anomalía de laboratorio o condición (p. ej., acceso venoso deficiente) que, en opinión del investigador principal, hace que el sujeto no sea apto para el estudio. .

       15. Tiene algún signo o síntoma de enfermedad/infección o ha recibido alguna vacuna (viva o inactivada) dentro de las 6 semanas posteriores al día 1.

       16. Tiene actualmente abuso o dependencia de drogas o alcohol, o antecedentes de abuso o dependencia de drogas o alcohol dentro de ≤ 1 año antes del Día 1.

       17. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), según las pruebas de laboratorio realizadas durante el período de detección.

       18. Actualmente embarazada o amamantando (la lactancia no debe iniciarse dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de AB-101).

       19. Cualquier otra consideración que pueda interferir con la evaluación de seguridad o eficacia, o que el investigador considere inapropiada para su inclusión.

       20. Cualquier condición médica, psicológica, familiar o sociológica que, en opinión del Investigador, afectaría la capacidad del sujeto para recibir el tratamiento del estudio o cumplir con los requisitos del estudio.

       21. Progresión grave de la enfermedad o deterioro de la salud dentro de las 2 semanas posteriores al día 1 que, en opinión del investigador, podría afectar la capacidad del sujeto para recibir el tratamiento del estudio o cumplir con los requisitos del estudio.

       22. Enfermedad pulmonar clínicamente significativa pasada o actual conocida. 23. Historial o actual de enfermedad pulmonar crónica (p. ej., EPOC, asma, etc.) que no cumple con los criterios de elegibilidad de DLCO y FEV1 24. Manifestaciones pulmonares de enfermedad autoinmune subyacente que pueden comprometer la función pulmonar.

       25. Historial de exposición al tabaco de ≥ 5 paquetes por año 26. Sujetos con antecedentes de hipogammaglobulinemia o con niveles bajos de IgG (< 600 mg/dL). Se excluirán los sujetos que hayan recibido inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) por cualquier motivo en los 3 meses anteriores a la selección.

       27. Consumo actual de productos de tabaco Criterios de exclusión adicionales específicos de la enfermedad Artritis reumatoide

       1. Historia de una enfermedad autoinmune reumatológica distinta de la AR (excepto la enfermedad de Sjögren secundaria)
       2. Afectación sistémica significativa secundaria a AR (p. ej., vasculitis, fibrosis pulmonar, síndrome de Felty)
       3. Otras artritis, incluida la artritis idiopática juvenil (AIJ) o la artritis idiopática diagnosticada antes de los 16 años; Artritis Psoriásica; Espondilartritis axial o cualquier otra enfermedad asociada con artritis inflamatoria; Fibromialgia activa con síntomas o signos de dolor que interferirían con las evaluaciones clínicas de la AR.

       Pénfigo vulgar

       1. Cualquier condición, incluidos posibles brotes o nuevas lesiones infectadas o no infectadas que, a juicio del investigador, interferirían con la participación total en el estudio.

       Granulomatosis con poliangeítis (GPA)/poliangeítis microscópica (MPA) 1. Cualquier otra enfermedad autoinmune multisistémica. 2. Han requerido un manejo significativo y continuo de las infecciones Lupus Eritematoso Sistémico

       1. Lupus inducido por fármacos.
       2. Participantes con antecedentes de síndrome antifosfolípido grave.