Avoin yhden keskuksen tutkimus rituksimabin ja AB-101:n yhdistämisen turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi B-soluihin liittyvissä autoimmuunisairauksissa. (IRIS-RD-01)

Sisällön kriteerit:

Yleiset sisällyttämiskriteerit (sovelletaan kaikissa neljässä tutkitussa käyttöaiheessa)

1. Miehet tai naiset, ≥ 18-vuotiaat tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
2. Kyky ymmärtää tutkimuksen vaatimukset.
3. Halukkuus antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
4. Halukkuus noudattaa tutkimusprotokollan menettelyjä.

5. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien osallistujien miesten on suostuttava käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää yhdessä raskauden välttämiseksi. Seuraavat ovat esimerkkejä hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä, mukaan lukien:

   1. Hormonaalisten ehkäisymenetelmien vakiintunut käyttö suun kautta, pistoksena, ruiskeena tai istutettuna.
   2. Oikein asetettu kuparia sisältävä kohdunsisäinen laite (IUD).
   3. Miesten kondomi tai naisten kondomi, jota käytetään spermisidin (eli vaahto, geeli, kalvo, emulsiovoide, peräpuikko) KANSSA.
   4. Miesten sterilointi asianmukaisesti vahvistettu siittiöiden puuttumisesta vasektomian jälkeisessä siemensyöksyssä.
   5. Kahdenvälinen munanjohtimen ligaation tai kahdenvälinen salpingektomia.
6. Oraalisia steroideja vähennetään <20 mg:aan/päivä prednisonia (tai vastaavaa) vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä tutkimushoitoa. Suppenemisaikataulu on tutkijan harkinnan mukaan.
7. Tutkittavien ennustetun hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetin (DLCO) on oltava > 60 % ja pakotetun uloshengityksen tilavuuden 1 (FEV1) > 70 % seulonnassa.
8. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 % EKG:lla. Rituksimabi ja AB-101 autoimmuunisairauksissa Kliininen tutkimuspöytäkirja V. 1.1 Luottamuksellinen Sivu 11/101 16. huhtikuuta 2024
9. Perustason laboratorioarvot, jotka täyttävät seuraavat vaatimukset riittävän hematologisen, munuaisten ja maksan toiminnan osoittamiseksi:

RA PV MPA / GPA SLE Absoluuttinen neutrofiilien määrä (/mm3)

• 1500
• 1500
• 1500
• 1500 verihiutaletta (/mm3)
• 100 000
• 100 000
• 100 000
• 75 000 hemoglobiinia (g/dl)
• 9
• 9
• 9
• 8 Kreatiniinipuhdistuma (ml/min/1,73 m2)
• 60
• 60
• 60

• 60 Seerumin kokonaisbilirubiini (mg/dl) < 2,5 < 2,5 < 2,5 < 2,5 Maksan transaminaasit (AST/ALT/ALP)

  ≤ 3x ULN

  ≤ 3x ULN

  • 3x ULN

  • 3x ULN Tautikohtaiset lisäkriteerit Nivelreuma

    1. Dokumentoitu nivelreumadiagnoosi, joka täyttää vuoden 2010 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) kriteerit nivelreumalle (Kay, 2012).

    2. olet saanut aikaisempaa hoitoa vähintään 12 viikon ajan biologisella sairautta modifioivalla reumalääkkeellä (bDMARD, esim. infliksimabi, rituksimabi, etanersepti, tosilitsumabi) ja/tai kohdistetulla synteettisellä sairautta modifioivalla reumalääkkeellä (tsDMARD esim. baritsitinibi, tofasitinibi)) ja jompikumpi katsoi niitä tulenkestäväksi:

    1. Tutkijan mielestä vähintään kahdesta bDMARDista tai yhdestä bDMARDista ja yhdestä tsDMARDista ei ollut hyötyä. Hyödyn puute voi sisältää nivelten määrän, fyysisen toiminnan tai sairauden aktiivisuuden riittämättömän paranemisen.

    2. Suvaitsemattomuus vähintään kahdelle aikaisemmalle hoitolinjalle, mukaan lukien bDMARDit ja/tai tsDMARDit.

       3. Vähintään 6 turvonneen nivelen laskua (SJC) ja 6 arkoja nivelten laskua (TJC). Pemphigus Vulgaris

       1. Vahvistettu diagnoosi pemphigus vulgaris, jossa on aktiivisia vaurioita.
       2. Positiivinen anti-desmogleiinille Dsg1 tai Dsg3.
       3. Pemfigus-taudin alueindeksin pistemäärä > 10 %.

       4. Koehenkilöt ovat yrittäneet ja epäonnistuneet vähintään 12 viikon ajan immunosuppressiivisella tai biologisella hoitotasolla (metotreksaatti, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili (MMF) tai mykofenolihappo (MPA) ja kortikosteroidit ja/tai 12 viikkoa IV-hoitoa Gammaglobuliinihoidot, joiden altistuminen on 12 viikkoa, katsotaan resistentteiksi/resistentteiksi, ja ne sisällytetään tähän tutkimukseen.

          Granulomatoosi, johon liittyy polyangiiitti (GPA) / mikroskooppinen polyangiiitti (MPA)

       1. Granulomatoosin kliininen diagnoosi polyangiitin (GPA) tai mikroskooppisen polyangiitin (MPA) kanssa.
       2. Sytoplasmisen antineutrofiilisen sytoplasmisen vasta-aineen (c-ANCA) tai proteinaasi-3:n (PR3-ANCA) tai myeloperoksidaasi ANCA:n (MPO-ANCA) esiintyminen
       3. Birmingham Vasculitis Activity Score Version 3:ssa (BVASv3) on ≥ 1 "pääasiallinen" tai ≥ 3 "muut" tai ≥ 2 munuaiskohtaa.
       4. GPA/MPA:n osalta koehenkilöt ovat yrittäneet ja epäonnistuneet vähintään 12 viikon ajan immunosuppressiivisella hoidolla (syklofosfamidi, mykofenolaattimofetiili (MMF) tai mykofenolihappo (MPA) ja kortikosteroidit) tai biologisella perushoitoaineella, kuten rituksimabilla. olla mukana tässä tutkimuksessa.

       Systeeminen erytematoottinen lupus

       1. SLE-diagnoosi vuoden 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) luokituskriteerien mukaan.
       2. Systeeminen lupus erythematosus -taudin kokonaisaktiivisuusindeksi (SLEDAI-2K) ≥ 8 seulonnassa pois lukien hiustenlähtö, limakalvohaavoja ja kuumetta.
       3. Positiivinen kaksijuosteisille deoksiribonukleiinihapon (dsDNA) vasta-aineille.
       4. SLE:n osalta koehenkilöt ovat kokeilleet ja epäonnistuneet vähintään 12 viikon ajan 2 tavanomaista hoitoa, jotka tutkijan harkinnan mukaan sisältävät malarialääkkeet, kortikosteroidit, immunosuppressiiviset aineet, kuten mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, atsatiopriini sekä biologiset aineet, kuten Belimumabi, anifrolumabi ja rituksimabi.

       Seuraavien standardihoitojen kriteerit on täytettävä:

    1. Jos saat malarialääkkeitä (esim. hydroksiklorokiini, klorokiini, kinakriini), on täytynyt käyttää lääkettä ≥ 12 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa ja vakaana annoksena vähintään 6 viikkoa ennen AB-101:n ensimmäistä antoa.

    2. Jos saat immunomoduloivia lääkkeitä (mykofenolaattimofetiili [MMF]/mykofenolihappo ≤ 2 g/vrk, atsatiopriini/6 merkaptopuriini (AZA/6 MP) ≤ 2 mg/kg/vrk, leflunomidi ≤ 40 mg/vrk, metotreksaatti (MTX25) mg/vko samanaikaisen foolihapon [suositus ≥ 5 mg/vko]), kalsineuriinin estäjän ja/tai siklosporiini A:n kanssa, saavat vakaan annoksen vähintään 12 viikon ajan ennen AB-101:n ensimmäistä antoa.

       Oraalinen kortikosteroidi (OCS) <20 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa aloitettiin vähintään 12 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa ja vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa. On suunniteltava, että taustahoidon standardihoito pysyy vakaana annoksena koko seulontajakson ajan.

       Poissulkemiskriteerit:

       Yleiset poissulkemiskriteerit (koskee koehenkilöitä kaikissa neljässä tutkitussa käyttöaiheessa) 1. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet syklofosfamidia 3 kuukauden sisällä 2. Laboratorioarvot seulonnassa protokollan määrittämän alueen ulkopuolella, ellei PI todista, että poikkeava laboratorioarvo ei vaaranna potilasturvallisuutta tai häiritä tutkimuksen tavoitteita.

       3. Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe joillekin lääkevalmisteille tai jollekin niiden lääkevalmisteiden aineosalle, joita he aikovat saada (esim. syklofosfamidi, fludarabiini, rituksimabi, AB-101).

       4. Aiempi anafylaktinen reaktio varjoaineiden, ihmisen tai hiiren proteiinien tai monoklonaalisten vasta-aineiden tai DMSO:n (dimetyylisulfoksidin) parenteraaliseen antoon.

       5. Aiempi hoito millä tahansa B-soluihin kohdistetulla hoidolla 3 kuukauden sisällä suunnitellun lymfodepletio-ohjelman aloittamisesta (esim. rituksimabi tai muut anti-CD20, anti-CD19, anti-CD22 monoklonaaliset vasta-aineet) 6. Aiempi hoito millä tahansa autologisella tai allogeeninen soluterapia, jossa käytetään geneettisesti muunnettuja immuunisoluja (esim. T, NK, makrofageja tai gamma-delta-T-soluja, jotka on modifioitu kimeerisillä antigeenireseptoreilla (CAR)).

       7. saanut jonkin seuraavista 6 kuukauden sisällä suunnitellun lymfodepletio-ohjelman aloittamisesta:

    1. Immunoglobuliinikorvaushoidot (IV tai SC)

    2. Plasmafereesi. 8. Aiemmin suuri elinsiirto (esim. sydän, keuhko, munuainen, maksa) tai hematopoieettinen kantasolu-/ydinsiirto tai olet tulossa sellaiseen siirtoon.

       9. Tunnettu tai nykyinen pahanlaatuinen syöpä, paitsi vaiheen 1B tai sitä alhaisempi kohdunkaulan syöpä, ei-invasiivinen tyvisolu- tai okasolusyöpä, ei-invasiivinen, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhassyöpä, jonka nykyinen eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) taso on < 0,1 ng/m, Mikä tahansa parannettavissa oleva syöpä, jonka täydellinen vasteaika on > 2 vuotta 10. Kaikki B-solujen pahanlaatuiset kasvaimet, vaikka koehenkilöt olisivat saavuttaneet täydellisen vasteen.

       11. Tunnettu kliinisesti merkittävä sydänsairaus: Epästabiilin angina pectoriksen tai akuutin sydäninfarktin alkaminen 6 kuukauden sisällä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta; kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokittelema aste III tai IV), seulonnan aikana tai lähtötilanteessa esiintyvä perikardiitti, sykekorjattu QT-ajan piteneminen (QTcF) > 470 ms seulonnassa, ellei se ole toissijaista vakaan johtumishäiriön vuoksi (esim. , vasemman nipun haarakatkos) 12. Aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole hävinneet asteeseen ≤ 1 tai kelpoisuuskriteerien määräämille tasoille.

       13. Sinulla on kliinisiä todisteita merkittävistä epästabiileista tai hallitsemattomista akuuteista tai kroonisista sairauksista, jotka eivät johdu RA:sta, PV:stä, GPA:sta/MPA:sta tai SLE:stä (esim. sydän- ja verisuoni-, keuhko-, hematologiset, maha-suolikanavan, maksan, munuaisten, neurologiset, pahanlaatuiset tai tartuntataudit), jotka päätutkijan mielestä saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia tai saattaa tutkittavan kohtuuttoman riskin.

       14. Sinulla on suunnitteilla oleva kirurginen toimenpide tai sinulla on aiemmin ollut jokin muu lääketieteellinen sairaus (esim. sydän-keuhko), laboratoriopoikkeavuus tai tila (esim. huono pääsy laskimoon), joka päätutkijan mielestä tekee tutkittavasta sopimattoman tutkimukseen .

       15. Sinulla on merkkejä tai oireita sairaudesta/infektiosta tai olet saanut rokotuksia (eläviä tai inaktivoituja) 6 viikon sisällä päivästä 1.

       16. Sinulla on tällä hetkellä huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö tai riippuvuus tai huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö tai riippuvuus ≤ 1 vuoden sisällä ennen päivää 1.

       17. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, seulontajakson aikana tehtyjen laboratoriotestien perusteella.

       18. Raskaana tai imetyksen aikana (imettämistä ei saa aloittaa 6 kuukauden sisällä viimeisestä AB-101-annoksesta).

       19. Kaikki muut seikat, jotka saattavat häiritä turvallisuuden tai tehon arviointia tai joita tutkija pitää sopimattomina sisällytettäväksi.

       20. Mikä tahansa lääketieteellinen, psykologinen, perhe- tai sosiologinen tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan heikentäisi tutkittavan kykyä saada tutkimushoitoa tai täyttää tutkimuksen vaatimukset.

       21. Vaikea sairauden eteneminen tai terveydentilan heikkeneminen 2 viikon sisällä päivästä 1, joka tutkijan näkemyksen mukaan voisi heikentää tutkittavan kykyä saada tutkimushoitoa tai täyttää tutkimusvaatimukset.

       22. Tunnettu tai nykyinen kliinisesti merkittävä keuhkosairaus. 23. Aiempi tai nykyinen krooninen keuhkosairaus (esim. keuhkoahtaumatauti, astma jne.), joka ei täytä DLCO- ja FEV1-kelpoisuusehtoja 24. Taustalla olevan autoimmuunisairauden keuhkooireet, jotka voivat heikentää keuhkojen toimintaa.

       25. Tupakalle altistuminen ≥ 5 pakkausvuotta 26. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hypogammaglobulinemia tai joilla on alhainen IgG-taso (< 600 mg/dl). Koehenkilöt, jotka ovat jostain syystä saaneet suonensisäisiä immunoglobuliineja (IVIG) 3 kuukauden aikana ennen seulontaa, suljetaan pois.

       27. Tupakkatuotteen nykyinen käyttö Muut sairauskohtaiset poissulkemiskriteerit Nivelreuma

       1. Aiemmin jokin muu reumatologinen autoimmuunisairaus kuin nivelreuma (paitsi sekundaarinen Sjögrenin tauti)
       2. Merkittävä systeeminen osallisuus nivelreumalle (esim. vaskuliitti, keuhkofibroosi, Feltyn oireyhtymä)
       3. Muu niveltulehdus, mukaan lukien juveniili idiopaattinen niveltulehdus (JIA) tai idiopaattinen niveltulehdus, joka on diagnosoitu ennen 16 vuoden ikää; Psoriaattinen niveltulehdus; Aksiaalinen spondylartriitti tai mikä tahansa muu tulehdukselliseen niveltulehdukseen liittyvä sairaus; Aktiivinen fibromyalgia, johon liittyy kipuoireita tai merkkejä, jotka häiritsevät nivelreuman kliinisiä arviointeja.

       Pemphigus Vulgaris

       1. Mikä tahansa tila, mukaan lukien mahdolliset pahenemisvaiheet tai uudet tartunnan saaneet tai infektoimattomat leesiot, jotka tutkijan arvion mukaan haittaisivat täysimääräistä osallistumista tutkimukseen.

       Granulomatoosi polyangiitin (GPA) kanssa / mikroskooppisen polyangiitin (MPA) kanssa 1. Mikä tahansa muu monisysteeminen autoimmuunisairaus. 2. Ovat vaatineet merkittävää jatkuvaa infektioiden hoitoa Systeeminen lupus erythematous

       1. Lääkkeiden aiheuttama lupus.
       2. Osallistujat, joilla on ollut vaikea anti-fosfolipidioireyhtymä.