Открытое одноцентровое исследование по оценке безопасности и эффективности комбинации ритуксимаба и AB-101 при B-клеточно-ассоциированных аутоиммунных заболеваниях. (IRIS-RD-01)

Критерии включения:

Общие критерии включения (применимо к субъектам по всем 4 изучаемым показаниям)

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Умение понимать требования исследования.
3. Готовность предоставить письменное информированное согласие.
4. Готовность соблюдать процедуры протокола исследования.

5. Женщины детородного возраста и все участники мужского пола должны согласиться использовать два приемлемых метода контрацепции вместе, чтобы избежать беременности. Ниже приведены примеры приемлемых методов контрацепции, в том числе:

   1. Установлено использование пероральных, вставочных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции.
   2. Правильно установленная медьсодержащая внутриматочная спираль (ВМС).
   3. Мужской или женский презерватив, используемый СО спермицидом (т. е. пеной, гелем, пленкой, кремом, суппозиторием).
   4. Мужская стерилизация с соответствующим образом подтвержденным отсутствием сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии.
   5. Двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия.
6. Пероральные стероиды будут снижены до <20 мг/день преднизолона (или его эквивалента) по крайней мере за 1 неделю до первого исследуемого лечения. График постепенного снижения будет определяться по усмотрению следователя.
7. На момент скрининга субъекты должны иметь прогнозируемую диффузионную способность монооксида углерода (DLCO) >60% и объем форсированного выдоха 1 (FEV1) >70%.
8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45% по данным эхокардиограммы. Ритуксимаб и AB-101 при аутоиммунных заболеваниях Протокол клинических исследований V. 1.1 Конфиденциально, страница 11 из 101 16 апреля 2024 г.
9. Исходные лабораторные показатели соответствуют следующим требованиям для демонстрации адекватной гематологической, почечной и печеночной функции:

РА PV MPA/GPA SLE Абсолютное количество нейтрофилов (/мм3)

• 1500
• 1500
• 1500
• 1500 тромбоцитов (/мм3)
• 100 000
• 100 000
• 100 000
• 75 000 Гемоглобин (г/дл)
• 9
• 9
• 9
• 8 Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
• 60
• 60
• 60

• 60 Общий билирубин сыворотки (мг/дл) < 2,5 < 2,5 < 2,5 < 2,5 Печеночные трансаминазы (АСТ/АЛТ/АЛФ)

  ≤ 3x ВГН

  ≤ 3x ВГН

  • 3x ВГН

  • 3x ВГН Дополнительные критерии включения, специфичные для заболевания Ревматоидный артрит

    1. Документированный диагноз РА, соответствующий классификационным критериям РА Американской коллегии ревматологов (ACR)/Европейской лиги против ревматизма (EULAR) 2010 года (Kay, 2012).

    2. Ранее проходили лечение в течение как минимум 12 недель биологическими противоревматическими препаратами, модифицирующими заболевание (bDMARD, например, инфликсимаб, ритуксимаб, этанерцепт, тоцилизумаб)) и/или таргетными синтетическими противоревматическими препаратами, модифицирующими заболевание. (цDMARD, например, барицитиниб, тофацитиниб)) и были признаны рефрактерными по следующим критериям:

    1. По мнению исследователя, как минимум два bDMARD или один bDMARD и один tsDMARD не принесли пользы. Отсутствие пользы может включать неадекватное улучшение количества суставов, физической функции или активности заболевания.

    2. Непереносимость как минимум двух линий предшествующей терапии, включая bDMARD и/или tsDMARD.

       3. Минимум 6 опухших суставов (SJC) и 6 болезненных суставов (TJC). Пемфигус обыкновенный

       1. Подтвержденный диагноз обыкновенной пузырчатки с активными поражениями.
       2. Положительный результат на антидесмоглеин Dsg1 или Dsg3.
       3. Индекс зоны заболевания пузырчаткой > 10%.

       4. Субъекты будут безуспешно пытаться в течение как минимум 12 недель лечения иммунодепрессивными или биологическими агентами стандартного лечения (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил (ММФ) или микофеноловая кислота (МФК) и кортикостероиды и/или 12 недель внутривенной терапии. Лечение гамма-глобулином в течение 12 недель считается устойчивым/рефрактерным и будет включено в это исследование.

          Гранулематоз с полиангиитом (ГПА)/микроскопическим полиангиитом (МПА)

       1. Клинический диагноз: гранулематоз с полиангиитом (ГПА) или микроскопическим полиангиитом (МПА).
       2. Наличие цитоплазматических антинейтрофильных цитоплазматических антител (c-ANCA), протеиназы-3 (PR3-ANCA) или миелопероксидазы ANCA (MPO-ANCA).
       3. Иметь ≥ 1 «основного» пункта, или ≥ 3 «других» пунктов, или ≥ 2 пунктов почечной шкалы Бирмингемской шкалы активности васкулита, версия 3 (BVASv3).
       4. Для GPA/MPA субъекты будут безуспешно пытаться в течение как минимум 12 недель лечиться иммуносупрессивными препаратами (циклофосфамид, микофенолата мофетил (MMF) или микофеноловая кислота (MPA) и кортикостероиды) или биологическим агентом стандартного лечения, таким как ритуксимаб. быть включены в это исследование.

       Системная красная волчанка

       1. Диагностика СКВ в соответствии с классификационными критериями Европейской лиги по борьбе с ревматизмом/Американской коллегии ревматологов (EULAR/ACR) 2019 года.
       2. Общий индекс активности системной красной волчанки (SLEDAI-2K) ≥ 8 при скрининге, исключая алопецию, язвы слизистых оболочек и лихорадку.
       3. Положительный результат на антитела против двухцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислоты (дцДНК).
       4. При СКВ субъекты должны в течение как минимум 12 недель безуспешно применять 2 традиционных метода лечения, которые, по усмотрению исследователя, включают противомалярийные препараты, кортикостероиды, иммунодепрессанты, такие как микофенолата мофетил, метотрексат, азатиоприн, а также биологические агенты, такие как Белимумаб, Анифролумаб и Ритуксимаб.

       Должны соблюдаться следующие критерии стандартного лечения:

    1. Если вы принимаете противомалярийные препараты (например, гидроксихлорохин, хлорохин, хинакрин), вы должны использовать препарат в течение ≥ 12 недель до первого исследуемого лечения и в стабильной дозе в течение как минимум 6 недель до первого введения AB-101.

    2. При приеме иммуномодулирующих препаратов (микофенолата мофетил [ММФ]/микофеноловая кислота ≤ 2 г/день, азатиоприн/6-меркаптопурин (АЗА/6 МП) ≤ 2 мг/кг/день, лефлуномид ≤ 40 мг/день, метотрексат (МТХ) ≤ 25 мг/нед с сопутствующим приемом фолиевой кислоты [рекомендуется ≥ 5 мг/нед]), ингибитора кальциневрина и/или циклоспорина А, получая стабильную дозу в течение как минимум 12 недель до первого введения AB-101.

       Пероральный кортикостероид (ОКС) в дозе <20 мг/день, преднизолон или его эквивалент начинался как минимум за 12 недель до первого исследуемого лечения и в стабильной дозе в течение как минимум 4 недель до первого приема исследуемого лечения. Необходимо запланировать, чтобы базовая стандартная терапия оставалась стабильной дозой на протяжении всего периода скрининга.

       Критерии исключения:

       Общие критерии исключения (применимо к субъектам по всем 4 изученным показаниям) 1. Субъекты, получавшие циклофосфамид в течение 3 месяцев. 2. Лабораторные показатели выходят за пределы диапазона, определенного протоколом при скрининге, за исключением случаев, когда ИП документально подтверждает, что аномальные лабораторные показатели не ставят под угрозу безопасность пациента или вмешиваться в достижение целей исследования.

       3. Известная гиперчувствительность или противопоказание к любому лекарственному препарату или любому компоненту лекарственного препарата, который они планируют принимать (например, циклофосфамид, флударабин, ритуксимаб, AB-101).

       4. История анафилактической реакции на парентеральное введение контрастных веществ, человеческих или мышиных белков или моноклональных антител или ДМСО (диметилсульфоксида).

       5. Предварительное лечение любой В-клеточной таргетной терапией в течение 3 месяцев после начала запланированного режима лимфодеплеции (например, ритуксимаб или другие моноклональные антитела против CD20, анти-CD19, анти-CD22). 6. Предыдущее лечение любым аутологичным или подход аллогенной клеточной терапии с использованием генетически модифицированных иммунных клеток (например, Т-, NK-клеток, макрофагов или гамма-дельта-Т-клеток, модифицированных химерными антигенными рецепторами (CAR)).

       7. Получили любое из следующего в течение 6 месяцев после начала запланированного режима лимфодеплеции:

    1. Заместительная терапия иммуноглобулином (в/в или п/к)

    2. Плазмаферез. 8. В анамнезе была трансплантация крупных органов (например, сердца, легких, почек, печени) или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток/костного мозга, или они должны получить такую ​​трансплантацию.

       9. Известные злокачественные новообразования в прошлом или в настоящее время, за исключением рака шейки матки стадии 1B или ниже, неинвазивного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, неинвазивного поверхностного рака мочевого пузыря, рака предстательной железы с текущим уровнем простатического специфического антигена (ПСА) < 0,1 нг/м, Любой излечимый рак с продолжительностью полного ответа > 2 лет 10. Любой анамнез В-клеточного злокачественного новообразования, даже если у субъектов достигнут полный ответ.

       11. Известное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание: в течение предшествующих 6 месяцев после подписания формы информированного согласия начало нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда; застойная сердечная недостаточность (степень III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), перикардит, присутствующий во время скрининга или на исходном уровне, удлинение интервала QT с коррекцией по частоте сердечных сокращений (QTcF) > 470 мс на скрининге, за исключением случаев, когда это вторично по отношению к стабильным нарушениям проводимости (например, , блокада левой ножки пучка Гиса) 12. Неразрешенная токсичность от предшествующей терапии, определенная как неразрешенная до степени ≤ 1 или до уровней, продиктованных критериями отбора.

       13. Иметь клинические доказательства значительных нестабильных или неконтролируемых острых или хронических заболеваний, не связанных с РА, ЛВ, ГПА/МПА, СКВ (например, сердечно-сосудистые, легочные, гематологические, желудочно-кишечные, печеночные, почечные, неврологические, злокачественные или инфекционные заболевания), которые , по мнению главного исследователя, может исказить результаты исследования или подвергнуть субъекта неоправданному риску.

       14. Иметь запланированное хирургическое вмешательство или любое другое заболевание в анамнезе (например, сердечно-легочное), лабораторные отклонения или состояние (например, плохой венозный доступ), которое, по мнению главного исследователя, делает субъекта непригодным для исследования. .

       15. Иметь какие-либо признаки или симптомы заболевания/инфекции или получать какие-либо прививки (живые или инактивированные) в течение 6 недель с первого дня.

       16. Иметь в настоящее время злоупотребление наркотиками или алкоголем или зависимость или злоупотребление наркотиками или алкоголем или зависимость от него в течение ≤ 1 года до первого дня.

       17. Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) на основании лабораторных исследований, проведенных в период скрининга.

       18. Беременность или кормление грудью (кормление грудью нельзя начинать в течение 6 месяцев после приема последней дозы AB-101).

       19. Любые другие соображения, которые могут помешать оценке безопасности или эффективности или которые исследователь считает неуместными для включения.

       20. Любое медицинское, психологическое, семейное или социологическое состояние, которое, по мнению исследователя, может ухудшить способность субъекта получать исследуемое лечение или соблюдать требования исследования.

       21. Серьезное прогрессирование заболевания или ухудшение здоровья в течение 2 недель после первого дня, что, по мнению исследователя, может ухудшить способность субъекта получать исследуемое лечение или соблюдать требования исследования.

       22. Известное в прошлом или настоящем клинически значимое заболевание легких. 23. Хронические заболевания легких в анамнезе или в настоящее время (например, ХОБЛ, астма и т. д.), не соответствующие критериям отбора DLCO и FEV1 24. Легочные проявления основного аутоиммунного заболевания, которые могут поставить под угрозу функцию легких.

       25. История употребления табака в течение ≥ 5 пачек лет 26. Субъекты с гипогаммаглобулинемией в анамнезе или с низким уровнем IgG (<600 мг/дл). Субъекты, получившие внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) по любой причине в течение 3 месяцев до скрининга, будут исключены.

       27. Текущее употребление табачных изделий. Дополнительные критерии исключения, специфичные для заболевания. Ревматоидный артрит.

       1. Ревматологическое аутоиммунное заболевание в анамнезе, отличное от РА (за исключением вторичного заболевания Шегрена)
       2. Значительное системное поражение, вторичное по отношению к РА (например, васкулит, фиброз легких, синдром Фелти)
       3. Другие артриты, включая ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) или идиопатический артрит, диагностированный в возрасте до 16 лет; Псориатический артрит; Осевой спондилоартрит или любое другое заболевание, связанное с воспалительным артритом; Активная фибромиалгия с болевыми симптомами или признаками, которые могут помешать клинической оценке РА.

       Пемфигус обыкновенный

       1. Любое состояние, включая потенциальные обострения или новые инфицированные или неинфицированные поражения, которые, по мнению исследователя, могут помешать полноценному участию в исследовании.

       Гранулематоз с полиангиитом (ГПА)/микроскопическим полиангиитом (МПА) 1. Любое другое мультисистемное аутоиммунное заболевание. 2. Требуется постоянное серьезное лечение инфекций. Системная красная волчанка.

       1. Лекарственная волчанка.
       2. Участники с тяжелым антифосфолипидным синдромом в анамнезе.