Otevřená jednocentrická studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti kombinace rituximabu a AB-101 u autoimunitních onemocnění spojených s B-buňkami. (IRIS-RD-01)

Kritéria zahrnutí:

Obecná kritéria pro zařazení (platí pro subjekty ve všech 4 studovaných indikacích)

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Schopnost porozumět požadavkům studia.
3. Ochota poskytnout písemný informovaný souhlas.
4. Ochota dodržovat postupy protokolu studie.

5. Ženy ve fertilním věku a všichni mužští účastníci musí souhlasit se společným používáním dvou přijatelných metod antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění. Níže jsou uvedeny příklady přijatelných metod antikoncepce, včetně:

   1. Zavedené používání perorálních, zavedených, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce.
   2. Správně umístěné nitroděložní tělísko obsahující měď (IUD).
   3. Mužský nebo ženský kondom používaný se spermicidem (tj. pěna, gel, film, krém, čípek).
   4. Mužská sterilizace s náležitě potvrzenou nepřítomností spermií v ejakulátu po vasektomii.
   5. Bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie.
6. Perorální steroidy budou snižovány na <20 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) alespoň 1 týden před první léčbou ve studii. Harmonogram snižování závisí na uvážení vyšetřovatele.
7. Subjekty musí mít předpokládanou difuzní kapacitu pro oxid uhelnatý (DLCO) >60 % a objem usilovného výdechu 1 (FEV1) >70 % při screeningu.
8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % podle echokardiogramu. Rituximab a AB-101 u autoimunitních onemocnění Protokol klinické studie V. 1.1 Důvěrné Strana 11 ze 101 16. dubna 2024
9. Základní laboratorní hodnoty splňující následující požadavky k prokázání adekvátní hematologické, renální a jaterní funkce:

RA PV MPA / GPA SLE Absolutní počet neutrofilů (/mm3)

• 1500
• 1500
• 1500
• 1500 krevních destiček (/mm3)
• 100 000
• 100 000
• 100 000
• 75 000 hemoglobinu (g/dl)
• 9
• 9
• 9
• 8 Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)
• 60
• 60
• 60

• 60 Celkový sérový bilirubin (mg/dl) < 2,5 < 2,5 < 2,5 < 2,5 Jaterní transaminázy (AST/ALT/ALP)

  ≤ 3x ULN

  ≤ 3x ULN

  • 3x ULN

  • 3x ULN Další kritéria pro zařazení specifická pro onemocnění Revmatoidní artritida

    1. Zdokumentovaná diagnóza RA, splňující kritéria klasifikace RA 2010 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) (Kay, 2012).

    2. předchozí léčbu po dobu alespoň 12 týdnů biologickými antirevmatiky modifikujícími onemocnění (bDMARD, např. infliximab, rituximab, etanercept, tocilizumab) a/nebo cílenými syntetickými chorobu modifikujícími antirevmatiky (tsDMARD, např. baricitinib, tofacitinib)) a byly považovány za odolné buď:

    1. Podle názoru zkoušejícího nebyl přínos alespoň dvou bDMARD nebo jednoho bDMARD a jednoho tsDMARD. Nedostatek přínosu může zahrnovat nedostatečné zlepšení počtu kloubů, fyzické funkce nebo aktivity onemocnění.

    2. Nesnášenlivost alespoň dvou linií předchozí terapie, včetně bDMARD a/nebo tsDMARD.

       3. Minimálně 6 vyšetření oteklých kloubů (SJC) a 6 vyšetření citlivých kloubů (TJC). Pemphigus vulgaris

       1. Potvrzená diagnóza pemphigus vulgaris s aktivními lézemi.
       2. Pozitivní na anti-desmoglein Dsg1 nebo Dsg3.
       3. Skóre indexu plochy onemocnění pemfigu > 10 %.

       4. Subjekty zkoušely a neuspěly alespoň 12 týdnů léčby imunosupresivními nebo biologickými standardními přípravky (methotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil (MMF) nebo kyselina mykofenolová (MPA) a kortikosteroidy a/nebo 12 týdnů terapie IV Léčba gamaglobulinem s expozicí po dobu 12 týdnů bude považována za rezistentní/refrakterní a bude zahrnuta do této studie.

          Granulomatóza s polyangiitidou (GPA) / mikroskopická polyangiitida (MPA)

       1. Klinická diagnostika granulomatózy s polyangiitidou (GPA) nebo mikroskopickou polyangiitidou (MPA).
       2. Přítomnost cytoplazmatické antineutrofilní cytoplazmatické protilátky (c-ANCA) nebo proteinázy-3 (PR3-ANCA) nebo myeloperoxidázy ANCA (MPO-ANCA)
       3. Mít ≥ 1 „hlavní“ položku nebo ≥ 3 „ostatní“ položky nebo ≥ 2 položky ledvin na skóre Birminghamské aktivity vaskulitidy verze 3 (BVASv3).
       4. Pokud jde o GPA/MPA, subjekty zkoušely a neuspěly alespoň 12 týdnů léčby imunosupresivy (cyklofosfamid, mykofenolát mofetil (MMF) nebo kyselina mykofenolová (MPA) a kortikosteroidy) nebo biologickou standardní léčbou, jako je rituximab. být zahrnut do této studie.

       Systémový lupus erytematózní

       1. Diagnostika SLE podle klasifikačních kritérií Evropské ligy proti revmatismu/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019.
       2. Celkový index aktivity onemocnění systémového lupus erythematodes (SLEDAI-2K) ≥ 8 při screeningu s výjimkou alopecie, vředů na sliznicích a horečky.
       3. Pozitivní na protilátky proti dvouvláknové deoxyribonukleové kyselině (dsDNA).
       4. U SLE subjekty vyzkoušely a selhaly alespoň 12 týdnů 2 konvenční terapie, která podle uvážení zkoušejícího zahrnuje antimalarika, kortikosteroidy, imunosupresiva, jako je mykofenolát mofetil, methotrexát, azathioprin, stejně jako biologická činidla, jako je např. Belimumab, Anifrolumab a Rituximab.

       Pro standardní terapie musí být splněna následující kritéria:

    1. Pokud dostáváte antimalarika (např. hydroxychlorochin, chlorochin, chinakrin), musíte lék užívat ≥ 12 týdnů před první léčbou ve studii a ve stabilní dávce po dobu minimálně 6 týdnů před prvním podáním AB-101.

    2. Při užívání imunomodulačních léků (mykofenolát mofetil [MMF]/kyselina mykofenolová ≤ 2 g/den, azathioprin/6 merkaptopurin (AZA/6 MP) ≤ 2 mg/kg/den, leflunomid ≤ 40 mg/den, metotrexát (MTX) ≤ mg/týden se současným podáváním kyseliny listové [doporučeno ≥ 5 mg/týden]), inhibitorem kalcineurinu a/nebo cyklosporinem A, užívající stabilní dávku po dobu nejméně 12 týdnů před prvním podáním AB-101.

       Perorální kortikosteroid (OCS) < 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu zahájený alespoň 12 týdnů před první léčbou ve studii a ve stabilní dávce po dobu nejméně 4 týdnů před prvním podáním léčby ve studii. Je třeba naplánovat, aby základní standardní péče zůstala na stabilní dávce po celé období screeningu.

       Kritéria vyloučení:

       Obecná vylučovací kritéria (platí pro subjekty ve všech 4 studovaných indikacích) 1. Subjekty, které dostaly cyklofosfamid během 3 měsíců 2. Laboratorní hodnoty mimo protokolem definované rozmezí při screeningu, pokud PI nedoloží, že abnormální laboratorní hodnota neohrozí bezpečnost pacienta nebo zasahovat do cílů studie.

       3. Známá přecitlivělost nebo kontraindikace na jakýkoli léčivý přípravek nebo jakoukoli složku léčivých přípravků, které plánují užívat (např. cyklofosfamid, fludarabin, rituximab, AB-101).

       4. Anamnéza anafylaktické reakce na parenterální podání kontrastních látek, lidských nebo myších proteinů nebo monoklonálních protilátek nebo DMSO (dimethylsulfoxid).

       5. Předchozí léčba jakoukoli cílenou terapií B-buněk během 3 měsíců od zahájení plánovaného režimu lymfodeplece (např. rituximab nebo jiné monoklonální protilátky anti-CD20, anti-CD19, anti-CD22) 6. Předchozí léčba jakýmkoli autologním nebo přístup alogenní buněčné terapie využívající geneticky modifikované imunitní buňky (např. T, NK, makrofágy nebo gama-delta T buňky modifikované chimérickými antigenními receptory (CAR)).

       7. Během 6 měsíců od zahájení plánovaného režimu lymfodeplece jste obdrželi některý z následujících léků:

    1. Imunoglobulinové substituční terapie (IV nebo SC)

    2. Plazmaferéza. 8. Anamnéza transplantace velkého orgánu (např. srdce, plic, ledvin, jater) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk/dřeně, nebo máte takovou transplantaci podstoupit.

       9. Známá minulá nebo současná malignita s výjimkou cervikálního karcinomu stadia 1B nebo nižšího, neinvazivního bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, neinvazivního povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu prostaty se současnou hladinou prostatického specifického antigenu (PSA) < 0,1 ng/m, Jakákoli léčitelná rakovina s kompletní dobou trvání odpovědi > 2 roky 10. Jakákoli anamnéza malignity B buněk, i když subjekty dosáhly kompletní odpovědi.

       11. Známé klinicky významné onemocnění srdce: Během předchozích 6 měsíců od podpisu formuláře informovaného souhlasu, nástup nestabilní anginy pectoris nebo akutního infarktu myokardu; městnavé srdeční selhání (stupeň III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association), perikarditida přítomná během screeningu nebo na začátku, prodloužení QT intervalu (QTcF) korigovaného na srdeční frekvenci > 470 ms při screeningu, pokud není sekundární k poruchám stabilního vedení (např. , blok levého raménka) 12. Nevyřešené toxicity z předchozí terapie, definované jako nevyléčené na stupeň ≤ 1 nebo na úrovně stanovené v kritériích způsobilosti.

       13. Mít klinické důkazy o významných nestabilních nebo nekontrolovaných akutních nebo chronických onemocněních, která nejsou způsobena RA, PV, GPA/MPA, SLE (např. kardiovaskulární, plicní, hematologické, gastrointestinální, jaterní, renální, neurologické, maligní nebo infekční onemocnění), které podle názoru hlavního zkoušejícího by mohly zmást výsledky studie nebo vystavit subjekt nepřiměřenému riziku.

       14. Mít plánovaný chirurgický zákrok nebo mít v anamnéze jakékoli jiné lékařské onemocnění (např. kardiopulmonální), laboratorní abnormality nebo stav (např. špatný žilní přístup), které podle názoru hlavního zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro studii .

       15. Máte jakékoli známky nebo příznaky onemocnění/infekce nebo jste byli očkováni (živými nebo inaktivovanými) během 6 týdnů ode dne 1.

       16. Máte v současné době abúzus nebo závislost na drogách nebo alkoholu nebo máte v anamnéze zneužívání nebo závislost na drogách nebo alkoholu během ≤ 1 roku před 1. dnem.

       17. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) na základě laboratorních testů provedených během období screeningu.

       18. V současné době těhotná nebo kojící (kojení nesmí být zahájeno během 6 měsíců od poslední dávky AB-101).

       19. Jakékoli další úvahy, které by mohly narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti, nebo které zkoušející považuje za nevhodné pro zahrnutí.

       20. Jakýkoli zdravotní, psychologický, rodinný nebo sociologický stav, který by podle názoru zkoušejícího narušil schopnost subjektu přijímat studijní léčbu nebo splňovat studijní požadavky.

       21. Závažná progrese onemocnění nebo zhoršení zdravotního stavu během 2 týdnů ode dne 1, které by podle názoru zkoušejícího mohlo zhoršit schopnost subjektu přijímat studijní léčbu nebo splnit požadavky studie.

       22. Známé minulé nebo současné klinicky významné onemocnění plic. 23. Chronické plicní onemocnění v anamnéze nebo současné chronické onemocnění plic (např. CHOPN, astma atd.), které nesplňuje kritéria způsobilosti pro DLCO a FEV1 24. Plicní projevy základního autoimunitního onemocnění, které může ohrozit plicní funkce.

       25. Anamnéza expozice tabáku ≥ 5 let balení 26. Subjekty s předchozí anamnézou hypogamaglobulinémie nebo s nízkými hladinami IgG (< 600 mg/dl). Subjekty, které dostaly intravenózní imunoglobuliny (IVIG) z jakéhokoli důvodu během 3 měsíců před screeningem, budou vyloučeny.

       27. Současné užívání tabákového výrobku Další kritéria vyloučení specifická pro onemocnění Revmatoidní artritida

       1. Anamnéza revmatologického autoimunitního onemocnění jiného než RA (kromě sekundární Sjögrenovy choroby)
       2. Významné systémové postižení sekundární k RA (např. vaskulitida, plicní fibróza, Feltyho syndrom)
       3. Jiná artritida, včetně juvenilní idiopatické artritidy (JIA) nebo idiopatické artritidy diagnostikované před dosažením věku 16 let; psoriatická artritida; Axiální spondylartritida nebo jakékoli jiné onemocnění spojené se zánětlivou artritidou; Aktivní fibromyalgie s příznaky bolesti nebo příznaky, které by interferovaly s klinickým hodnocením RA.

       Pemphigus vulgaris

       1. Jakýkoli stav, včetně potenciálních vzplanutí nebo nových infikovaných nebo neinfikovaných lézí, které by podle úsudku výzkumníka narušovaly plnou účast ve studii.

       Granulomatóza s polyangiitidou (GPA) / mikroskopická polyangiitida (MPA) 1. Jakékoli jiné multisystémové autoimunitní onemocnění. 2. Vyžaduje významnou průběžnou léčbu infekcí Systémový lupus erytematózní

       1. Lupus vyvolaný léky.
       2. Účastníci s anamnézou těžkého antifosfolipidového syndromu.