Offene Single-Center-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Rituximab und AB-101 bei B-Zell-assoziierten Autoimmunerkrankungen. (IRIS-RD-01)

Einschlusskriterien:

Allgemeine Einschlusskriterien (gilt für Probanden in allen 4 untersuchten Indikationen)

1. Männliche oder weibliche Probanden, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt waren.
2. Fähigkeit, die Anforderungen des Studiums zu verstehen.
3. Bereitschaft zur schriftlichen Einverständniserklärung.
4. Bereitschaft zur Einhaltung der Studienprotokollverfahren.

5. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Teilnehmer müssen sich bereit erklären, zwei akzeptable Verhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Im Folgenden finden Sie Beispiele für akzeptable Verhütungsmethoden, darunter:

   1. Etablierte Anwendung oraler, eingeführter, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden.
   2. Korrekt platziertes kupferhaltiges Intrauterinpessar (IUP).
   3. Kondome für Männer oder Frauen, die MIT einem Spermizid (z. B. Schaum, Gel, Film, Creme, Zäpfchen) verwendet werden.
   4. Männliche Sterilisation mit entsprechend bestätigter Abwesenheit von Spermien im Ejakulat nach der Vasektomie.
   5. Bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie.
6. Orale Steroide werden mindestens 1 Woche vor der ersten Studienbehandlung auf <20 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) reduziert. Der Tapering-Zeitplan liegt im Ermessen des Prüfarztes.
7. Die Probanden müssen beim Screening eine vorhergesagte Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) von >60 % und ein forciertes Exspirationsvolumen 1 (FEV1) von >70 % haben.
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % laut Echokardiogramm. Rituximab und AB-101 bei Autoimmunerkrankungen Klinisches Studienprotokoll V. 1.1 Vertraulich Seite 11 von 101 16. April 2024
9. Ausgangslaborwerte, die die folgenden Anforderungen erfüllen, um eine ausreichende hämatologische, renale und hepatische Funktion nachzuweisen:

RA PV MPA / GPA SLE Absolute Neutrophilenzahl (/mm3)

• 1500
• 1500
• 1500
• 1500 Blutplättchen (/mm3)
• 100.000
• 100.000
• 100.000
• 75.000 Hämoglobin (g/dl)
• 9
• 9
• 9
• 8 Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2)
• 60
• 60
• 60

• 60 Gesamtserumbilirubin (mg/dl) < 2,5 < 2,5 < 2,5 < 2,5 Lebertransaminasen (AST/ALT/ALP)

  ≤ 3x ULN

  ≤ 3x ULN

  • 3x ULN

  • 3x ULN Zusätzliche krankheitsspezifische Einschlusskriterien Rheumatoide Arthritis

    1. Dokumentierte Diagnose von RA gemäß den Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 2010 für RA (Kay, 2012).

    2. Vorherige Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 12 Wochen mit einem biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (bDMARD, z. B. Infliximab, Rituximab, Etanercept, Tocilizumab) und/oder einem gezielten synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (tsDMARD z. B. Baricitinib, Tofacitinib)) und wurden von einem der folgenden als refraktär eingestuft:

    1. Nach Ansicht des Prüfarztes fehlte der Nutzen von mindestens zwei bDMARDs oder einem bDMARD und einem tsDMARDs. Mangelnder Nutzen kann eine unzureichende Verbesserung der Gelenkzahl, der körperlichen Funktion oder der Krankheitsaktivität sein.

    2. Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei vorherigen Therapielinien, einschließlich bDMARDs und/oder tsDMARDs.

       3. Mindestens 6 geschwollene Gelenke (SJC) und 6 empfindliche Gelenke (TJC). Pemphigus vulgaris

       1. Bestätigte Diagnose eines Pemphigus vulgaris mit aktiven Läsionen.
       2. Positiv für Anti-Desmoglein Dsg1 oder Dsg3.
       3. Pemphigus Disease Area Index-Wert von > 10 %.

       4. Die Probanden müssen eine mindestens 12-wöchige Behandlung mit einem immunsuppressiven oder biologischen Standardmittel (Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil (MMF) oder Mycophenolsäure (MPA) und Kortikosteroiden und/oder eine 12-wöchige Therapie mit intravenöser Gabe versucht und versagt haben Gammaglobulin-Behandlungen mit einer Exposition von 12 Wochen gelten als resistent/refraktär und werden in diese Studie einbezogen.

          Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) / mikroskopische Polyangiitis (MPA)

       1. Klinische Diagnose einer Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA).
       2. Vorhandensein von zytoplasmatischem antineutrophilem zytoplasmatischem Antikörper (c-ANCA) oder Proteinase-3 (PR3-ANCA) oder Myeloperoxidase ANCA (MPO-ANCA)
       3. Sie haben ≥ 1 „Haupt“-Element oder ≥ 3 „andere“ Elemente oder ≥ 2 Nieren-Elemente im Birmingham Vasculitis Activity Score Version 3 (BVASv3).
       4. Bei GPA/MPA müssen die Probanden eine mindestens 12-wöchige Behandlung mit einem Immunsuppressivum (Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil (MMF) oder Mycophenolsäure (MPA) und Kortikosteroiden) oder einem biologischen Standardmedikament wie Rituximab versucht haben und fehlgeschlagen sein in diese Studie einbezogen werden.

       Systemischer Lupus erythematös

       1. Diagnose von SLE gemäß den Klassifizierungskriterien der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019.
       2. Gesamtaktivitätsindex der systemischen Lupus erythematodes-Krankheit (SLEDAI-2K) ≥ 8 beim Screening, ausgenommen Alopezie, Schleimhautgeschwüre und Fieber.
       3. Positiv für Antikörper gegen doppelsträngige Desoxyribonukleinsäure (dsDNA).
       4. Bei SLE haben die Probanden mindestens 12 Wochen lang 2 konventionelle Therapien versucht und versagt, zu denen nach Ermessen des Prüfarztes Antimalariamittel, Kortikosteroide, Immunsuppressiva wie Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Azathioprin sowie biologische Wirkstoffe wie z Belimumab, Anifrolumab und Rituximab.

       Folgende Kriterien für Standardtherapien müssen erfüllt sein:

    1. Wenn Sie Antimalariamedikamente (z. B. Hydroxychloroquin, Chloroquin, Chinacrin) erhalten, müssen Sie das Medikament mindestens 12 Wochen vor der ersten Studienbehandlung und mindestens 6 Wochen vor der ersten Verabreichung von AB-101 in einer stabilen Dosis eingenommen haben.

    2. Bei Einnahme immunmodulatorischer Arzneimittel (Mycophenolatmofetil [MMF]/Mycophenolsäure ≤ 2 g/Tag, Azathioprin/6-Mercaptopurin (AZA/6 MP) ≤ 2 mg/kg/Tag, Leflunomid ≤ 40 mg/Tag, Methotrexat (MTX) ≤ 25 mg/Woche mit gleichzeitiger Gabe von Folsäure [empfohlen ≥ 5 mg/Woche]), Calcineurin-Inhibitor und/oder Cyclosporin A, die vor der ersten Verabreichung von AB-101 mindestens 12 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten.

       Orales Kortikosteroid (OCS) <20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent begann mindestens 12 Wochen vor der ersten Studienbehandlung und mit einer stabilen Dosis für mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung. Es muss geplant werden, dass die standardmäßige Hintergrundbehandlung während des gesamten Screening-Zeitraums in einer stabilen Dosis bleibt.

       Ausschlusskriterien:

       Allgemeine Ausschlusskriterien (anwendbar für Probanden in allen 4 untersuchten Indikationen) 1. Probanden, die innerhalb von 3 Monaten Cyclophosphamid erhalten haben 2. Laborwerte außerhalb des protokolldefinierten Bereichs beim Screening, es sei denn, der PI dokumentiert, dass der abnormale Laborwert die Patientensicherheit nicht gefährdet oder die Ziele der Studie beeinträchtigen.

       3. Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber Arzneimitteln oder Bestandteilen der Arzneimittel, die sie erhalten möchten (z. B. Cyclophosphamid, Fludarabin, Rituximab, AB-101).

       4. Vorgeschichte einer anaphylaktischen Reaktion auf die parenterale Verabreichung von Kontrastmitteln, menschlichen oder murinen Proteinen oder monoklonalen Antikörpern oder DMSO (Dimethylsulfoxid).

       5. Vorherige Behandlung mit einer gezielten B-Zell-Therapie innerhalb von 3 Monaten nach Beginn des geplanten Lymphodepletionsschemas (z. B. Rituximab oder andere monoklonale Anti-CD20-, Anti-CD19- oder Anti-CD22-Antikörper). 6. Vorherige Behandlung mit autologen oder Ansatz der allogenen Zelltherapie unter Verwendung genetisch veränderter Immunzellen (z. B. T-, NK-, Makrophagen oder Gamma-Delta-T-Zellen, modifiziert mit chimären Antigenrezeptoren (CAR)).

       7. Innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der geplanten Lymphodepletionskur eine der folgenden Behandlungen erhalten:

    1. Immunglobulin-Ersatztherapien (IV oder SC)

    2. Plasmapherese. 8. Vorgeschichte einer größeren Organtransplantation (z. B. Herz, Lunge, Niere, Leber) oder einer hämatopoetischen Stammzell-/Markierungstransplantation oder dass eine solche Transplantation geplant ist.

       9. Bekannte frühere oder aktuelle Malignität, mit Ausnahme von Zervixkarzinom im Stadium 1B oder weniger, nichtinvasivem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, nichtinvasivem, oberflächlichem Blasenkrebs, Prostatakrebs mit einem aktuellen Wert des prostataspezifischen Antigens (PSA) < 0,1 ng/m, Jeder heilbare Krebs mit einer vollständigen Ansprechdauer von > 2 Jahren 10. Jegliche Vorgeschichte einer B-Zell-Malignität, auch wenn die Probanden eine vollständige Remission erreicht haben.

       11. Bekannte klinisch signifikante Herzerkrankung: Innerhalb der letzten 6 Monate nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung, Beginn einer instabilen Angina pectoris oder eines akuten Myokardinfarkts; Herzinsuffizienz (Grad III oder IV gemäß Klassifizierung durch die New York Heart Association), Perikarditis während des Screenings oder zu Studienbeginn, herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall (QTcF)-Verlängerung > 470 ms beim Screening, es sei denn, es handelt sich um eine Folge stabiler Erregungsleitungsstörungen (z. B. , Linksschenkelblock) 12. Ungelöste Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, definiert als Nichtabklingen auf Grad ≤ 1 oder auf die in den Zulassungskriterien vorgeschriebenen Werte.

       13. Sie verfügen über klinische Beweise für signifikante instabile oder unkontrollierte akute oder chronische Erkrankungen, die nicht auf RA, PV, GPA/MPA, SLE zurückzuführen sind (z. B. kardiovaskuläre, pulmonale, hämatologische, gastrointestinale, hepatische, renale, neurologische, bösartige oder infektiöse Erkrankungen). könnten nach Ansicht des Hauptforschers die Ergebnisse der Studie verfälschen oder den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen.

       14. Sie müssen über einen geplanten chirurgischen Eingriff oder eine Vorgeschichte einer anderen medizinischen Erkrankung (z. B. Herz-Lungen-Erkrankung), einer Laboranomalie oder eines Zustands (z. B. schlechter venöser Zugang) verfügen, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes den Probanden für die Studie ungeeignet macht .

       15. Anzeichen oder Symptome einer Krankheit/Infektion aufweisen oder innerhalb von 6 Wochen nach Tag 1 Impfungen (lebend oder inaktiviert) erhalten haben.

       16. Sie haben aktuellen Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit oder eine Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb von ≤ 1 Jahr vor Tag 1.

       17. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), basierend auf Labortests, die während des Screening-Zeitraums durchgeführt wurden.

       18. Derzeit schwanger oder stillend (mit dem Stillen darf nicht innerhalb von 6 Monaten nach der letzten AB-101-Dosis begonnen werden).

       19. Alle anderen Überlegungen, die die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit beeinträchtigen könnten oder deren Einbeziehung der Prüfer für ungeeignet hält.

       20. Jeder medizinische, psychologische, familiäre oder soziologische Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, eine Studienbehandlung zu erhalten oder die Studienanforderungen zu erfüllen.

       21. Schwere Krankheitsprogression oder Gesundheitsverschlechterung innerhalb von 2 Wochen nach Tag 1, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnte, eine Studienbehandlung zu erhalten oder die Studienanforderungen zu erfüllen.

       22. Bekannte frühere oder aktuelle klinisch signifikante Lungenerkrankung. 23. Anamnese oder aktuelle chronische Lungenerkrankung (z. B. COPD, Asthma usw.), die die DLCO- und FEV1-Zulassungskriterien nicht erfüllt 24. Pulmonale Manifestationen einer zugrunde liegenden Autoimmunerkrankung, die die Lungenfunktion beeinträchtigen können.

       25. Vorgeschichte einer Tabakexposition von ≥ 5 Packungsjahren 26. Personen mit einer Vorgeschichte von Hypogammaglobulinämie oder mit niedrigen IgG-Werten (< 600 mg/dl). Probanden, die in den 3 Monaten vor dem Screening aus irgendeinem Grund intravenöse Immunglobuline (IVIG) erhalten haben, werden ausgeschlossen.

       27. Derzeitiger Konsum von Tabakprodukten. Zusätzliche krankheitsspezifische Ausschlusskriterien. Rheumatoide Arthritis

       1. Vorgeschichte einer anderen rheumatologischen Autoimmunerkrankung als RA (außer sekundärem Sjögren-Syndrom)
       2. Erhebliche systemische Beteiligung als Folge einer RA (z. B. Vaskulitis, Lungenfibrose, Felty-Syndrom)
       3. Andere Arthritis, einschließlich juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) oder idiopathischer Arthritis, die vor dem 16. Lebensjahr diagnostiziert wurde; Psoriasis-Arthritis; Axiale Spondylarthritis oder jede andere Erkrankung, die mit entzündlicher Arthritis einhergeht; Aktive Fibromyalgie mit Schmerzsymptomen oder -zeichen, die die klinische Beurteilung einer RA beeinträchtigen würden.

       Pemphigus vulgaris

       1. Jeder Zustand, einschließlich potenzieller Schübe oder neuer infizierter oder nicht infizierter Läsionen, der nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.

       Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) / mikroskopische Polyangiitis (MPA) 1. Jede andere Multisystem-Autoimmunerkrankung. 2. Sie erforderten eine umfassende fortlaufende Behandlung von Infektionen mit systemischem Lupus erythematös

       1. Medikamenteninduzierter Lupus.
       2. Teilnehmer mit einem schweren Anti-Phospholipid-Syndrom in der Vorgeschichte.