Studio in aperto in un singolo centro per valutare la sicurezza e l'efficacia della combinazione di rituximab e AB-101 nelle malattie autoimmuni associate alle cellule B. (IRIS-RD-01)

Criteri di inclusione:

Criteri generali di inclusione (applicabili ai soggetti in tutte e 4 le indicazioni studiate)

1. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Capacità di comprendere le esigenze dello studio.
3. Disponibilità a fornire il consenso informato scritto.
4. Disponibilità a rispettare le procedure del protocollo di studio.

5. Le donne in età fertile e tutti i partecipanti di sesso maschile devono concordare di utilizzare insieme due metodi contraccettivi accettabili per evitare una gravidanza. I seguenti sono esempi di metodi contraccettivi accettabili, tra cui:

   1. Uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, inseriti, iniettati o impiantati.
   2. Dispositivo intrauterino (IUD) contenente rame posizionato correttamente.
   3. Preservativo maschile o femminile usato CON uno spermicida (cioè schiuma, gel, pellicola, crema, supposta).
   4. Sterilizzazione maschile con assenza opportunamente confermata di sperma nell'eiaculato post-vasectomia.
   5. Legatura tubarica bilaterale o salpingectomia bilaterale.
6. Gli steroidi orali verranno ridotti gradualmente a <20 mg/giorno di prednisone (o equivalente) almeno 1 settimana prima del primo trattamento in studio. Il programma di riduzione sarà a discrezione dello sperimentatore.
7. I soggetti devono avere una capacità di diffusione prevista per il monossido di carbonio (DLCO) >60% e un volume espiratorio forzato 1 (FEV1) >70% allo screening.
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% mediante ecocardiogramma. Rituximab e AB-101 nelle malattie autoimmuni Protocollo di studio clinico V. 1.1 Pagina confidenziale 11 di 101 16 aprile 2024
9. Valori di laboratorio basali che soddisfano i seguenti requisiti per dimostrare un'adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica:

RA PV MPA / GPA LES Conta assoluta dei neutrofili (/mm3)

• 1500
• 1500
• 1500
• 1500 Piastrine (/mm3)
• 100.000
• 100.000
• 100.000
• 75.000 Emoglobina (g/dL)
• 9
• 9
• 9
• 8 Clearance della creatinina (mL/min/1,73 m2)
• 60
• 60
• 60

• 60 Bilirubina sierica totale (mg/dL) < 2,5 < 2,5 < 2,5 < 2,5 Transaminasi epatiche (AST/ALT/ALP)

  ≤ 3xULN

  ≤ 3xULN

  • 3xULN

  • 3x ULN Criteri aggiuntivi di inclusione specifici per la malattia Artrite reumatoide

    1. Diagnosi documentata di artrite reumatoide, conforme ai criteri di classificazione per l'artrite reumatoide dell'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) del 2010 (Kay, 2012).

    2. Hanno avuto un trattamento precedente per un periodo di almeno 12 settimane con farmaci antireumatici modificanti la malattia biologici (bDMARD, ad es. infliximab, rituximab, etanercept, tocilizumab)) e / o farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetici mirati (tsDMARD ad es. baricitinib, tofacitinib)) e sono stati ritenuti refrattari da:

    1. Secondo l'opinione dello sperimentatore, vi è stata una mancanza di beneficio per almeno due bDMARD o un bDMARD e un tsDMARD. La mancanza di beneficio può includere un miglioramento inadeguato del conteggio delle articolazioni, della funzione fisica o dell’attività della malattia.

    2. Intolleranza ad almeno due linee di terapia precedente, inclusi bDMARD e/o tsDMARD.

       3. Minimo 6 conteggi delle articolazioni gonfie (SJC) e 6 conteggi delle articolazioni dolenti (TJC). Pemfigo volgare

       1. Diagnosi confermata di pemfigo volgare con lesioni attive.
       2. Positivo per anti-desmogleina Dsg1 o Dsg3.
       3. Punteggio del Pemphigus Disease Area Index > 10%.

       4. I soggetti avranno provato e fallito almeno 12 settimane di trattamento con agenti immunosoppressori o biologici standard di cura (metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile (MMF) o acido micofenolico (MPA) e corticosteroidi e/o 12 settimane di terapia con farmaci IV I trattamenti con gammaglobuline con un'esposizione di 12 settimane saranno considerati resistenti/refrattari e saranno inclusi in questo studio.

          Granulomatosi con poliangite (GPA)/poliangite microscopica (MPA)

       1. Diagnosi clinica di granulomatosi con poliangite (GPA) o poliangite microscopica (MPA).
       2. Presenza di anticorpi citoplasmatici antineutrofili citoplasmatici (c-ANCA) o proteinasi-3 (PR3-ANCA) o mieloperossidasi ANCA (MPO-ANCA)
       3. Avere ≥ 1 elemento "principale", o ≥ 3 elementi "altri", o ≥ 2 elementi renali sul Birmingham Vasculite Activity Score Versione 3 (BVASv3).
       4. Per la GPA/MPA, i soggetti avranno provato e fallito per almeno 12 settimane il trattamento con immunosoppressori (ciclofosfamide, micofenolato mofetile (MMF) o acido micofenolico (MPA) e corticosteroidi) o un agente biologico standard di cura come Rituximab. essere inclusi in questo studio.

       Lupus eritematoso sistemico

       1. Diagnosi di LES secondo i criteri di classificazione 2019 della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR).
       2. Indice totale di attività della malattia del lupus eritematoso sistemico (SLEDAI-2K) ≥ 8 allo screening escludendo alopecia, ulcere della mucosa e febbre.
       3. Positivo per gli anticorpi anti-acido desossiribonucleico a doppio filamento (dsDNA).
       4. Per il LES, i soggetti avranno provato e fallito per almeno 12 settimane con 2 terapie convenzionali che, a discrezione dello sperimentatore, includono antimalarici, corticosteroidi, agenti immunosoppressori, come micofenolato mofetile, metotrexato, azatioprina, nonché agenti biologici come Belimumab, Anifrolumab e Rituximab.

       Devono essere soddisfatti i seguenti criteri per le terapie standard:

    1. Se si ricevono farmaci antimalarici (ad esempio idrossiclorochina, clorochina, chinacrina), è necessario aver utilizzato il farmaco per ≥ 12 settimane prima del primo trattamento in studio e a una dose stabile per un minimo di 6 settimane prima della prima somministrazione di AB-101.

    2. Se si assumono farmaci immunomodulatori (micofenolato mofetile [MMF]/acido micofenolico ≤ 2 g/giorno, azatioprina/6 mercaptopurina (AZA/6 MP) ≤ 2 mg/kg/giorno, leflunomide ≤ 40 mg/giorno, metotrexato (MTX) ≤ 25 mg/settimana con acido folico concomitante [raccomandare ≥ 5 mg/settimana]), inibitore della calcineurina e/o ciclosporina A, ricevendo una dose stabile per almeno 12 settimane prima della prima somministrazione di AB-101.

       Corticosteroide orale (OCS) <20 mg/giorno di prednisone o equivalente iniziato almeno 12 settimane prima del primo trattamento in studio e a una dose stabile per almeno 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio. È necessario pianificare che il trattamento di base standard di cura rimanga a una dose stabile per tutto il periodo di screening.

       Criteri di esclusione:

       Criteri generali di esclusione (applicabili ai soggetti in tutte e 4 le indicazioni studiate) 1. Soggetti che hanno ricevuto ciclofosfamide entro 3 mesi 2. Valori di laboratorio al di fuori dell'intervallo definito dal protocollo allo screening, a meno che il PI non documenti che il valore di laboratorio anormale non compromette la sicurezza del paziente o interferire con gli obiettivi dello studio.

       3. Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi prodotto farmaceutico o qualsiasi componente dei prodotti farmaceutici che intendono ricevere (ad esempio, ciclofosfamide, fludarabina, rituximab, AB-101).

       4. Anamnesi di reazione anafilattica alla somministrazione parenterale di agenti di contrasto, proteine ​​umane o murine o anticorpi monoclonali o DMSO (dimetilsolfossido).

       5. Precedente trattamento con qualsiasi terapia mirata alle cellule B entro 3 mesi dall'inizio del regime di linfodeplezione pianificato (ad es. rituximab o altri anticorpi monoclonali anti-CD20, anti-CD19, anti-CD22). 6. Precedente trattamento con qualsiasi terapia autologa o approccio di terapia cellulare allogenica che utilizza cellule immunitarie geneticamente modificate (ad esempio, T, NK, macrofagi o cellule T gamma-delta modificate con recettori dell'antigene chimerico (CAR)).

       7. Ha ricevuto uno dei seguenti sintomi entro 6 mesi dall'inizio del regime di linfodeplezione pianificato:

    1. Terapie sostitutive con immunoglobuline (IV o SC)

    2. Plasmaferesi. 8. Storia di un trapianto di organo maggiore (ad es. Cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche/midollo o che devono ricevere tale trapianto.

       9. Tumori maligni passati o attuali noti, ad eccezione del carcinoma cervicale di stadio 1B o inferiore, carcinoma cutaneo basocellulare o squamoso non invasivo, cancro superficiale non invasivo della vescica, cancro della prostata con un attuale livello di antigene prostatico specifico (PSA) < 0,1 ng/m2, Qualsiasi cancro curabile con una durata di risposta completa > 2 anni 10. Qualsiasi storia di tumore maligno delle cellule B, anche se i soggetti hanno ottenuto una risposta completa.

       11. Malattia cardiaca clinicamente significativa nota: entro i 6 mesi precedenti dalla firma del modulo di consenso informato, insorgenza di angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto; insufficienza cardiaca congestizia (grado III o IV classificato dalla New York Heart Association), pericardite presente durante lo screening o al basale, prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec allo screening, a meno che non sia secondario a disturbi della conduzione stabile (ad es. , blocco di branca sinistro) 12. Tossicità non risolte derivanti da una terapia precedente, definite come non risolte al grado ≤ 1 o ai livelli dettati nei criteri di ammissibilità.

       13. Avere evidenza clinica di malattie acute o croniche significative instabili o non controllate non dovute a AR, PV, GPA / MPA, LES (ad esempio malattie cardiovascolari, polmonari, ematologiche, gastrointestinali, epatiche, renali, neurologiche, neoplastiche o infettive) che , a giudizio del ricercatore principale, potrebbe confondere i risultati dello studio o esporre il soggetto a rischi eccessivi.

       14. Avere una procedura chirurgica pianificata o una storia di qualsiasi altra malattia medica (ad esempio, cardiopolmonare), anomalia di laboratorio o condizione (ad esempio, scarso accesso venoso) che, secondo il parere del ricercatore principale, rende il soggetto inadatto allo studio .

       15. Presentare segni o sintomi di malattia/infezione o aver ricevuto vaccinazioni (vive o inattivate) entro 6 settimane dal giorno 1.

       16.Avere attuale abuso o dipendenza da droghe o alcol, o una storia di abuso o dipendenza da droghe o alcol entro ≤ 1 anno prima del giorno 1.

       17. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), sulla base di test di laboratorio eseguiti durante il periodo di screening.

       18. Attuale gravidanza o allattamento (l'allattamento al seno non deve essere iniziato entro 6 mesi dall'ultima dose di AB-101).

       19. Qualsiasi altra considerazione che potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia o che lo sperimentatore ritiene inappropriata per l'inclusione.

       20. Qualsiasi condizione medica, psicologica, familiare o sociologica che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere il trattamento in studio o di soddisfare i requisiti dello studio.

       21. Grave progressione della malattia o deterioramento della salute entro 2 settimane dal Giorno 1 che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la capacità del soggetto di ricevere il trattamento in studio o di conformarsi ai requisiti dello studio.

       22. Malattia polmonare clinicamente significativa passata o attuale nota. 23. Storia o attuale malattia polmonare cronica (ad es. BPCO, asma, ecc.) che non soddisfa i criteri di ammissibilità DLCO e FEV1 24. Manifestazioni polmonari di una malattia autoimmune sottostante che possono compromettere la funzione polmonare.

       25. Storia di esposizione al tabacco ≥ 5 pacchetti-anno 26. Soggetti con una precedente storia di ipogammaglobulinemia o con bassi livelli di IgG (< 600 mg/dL). Saranno esclusi i soggetti che hanno ricevuto immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) per qualsiasi motivo nei 3 mesi precedenti lo screening.

       27. Uso attuale di prodotti del tabacco Criteri aggiuntivi di esclusione specifici per malattia Artrite reumatoide

       1. Storia di una malattia reumatologica autoimmune diversa dall'artrite reumatoide (ad eccezione della malattia di Sjögren secondaria)
       2. Coinvolgimento sistemico significativo secondario all'artrite reumatoide (ad es. Vasculite, fibrosi polmonare, sindrome di Felty)
       3. Altre artriti, inclusa l'artrite idiopatica giovanile (AIG) o l'artrite idiopatica diagnosticata prima dei 16 anni; Artrite psoriasica; Spondiloartrite assiale o qualsiasi altra malattia associata all'artrite infiammatoria; Fibromialgia attiva con sintomi o segni di dolore che potrebbero interferire con le valutazioni cliniche per l'artrite reumatoide.

       Pemfigo volgare

       1. Qualsiasi condizione, comprese potenziali riacutizzazioni o nuove lesioni infette o non infette che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbero con la piena partecipazione allo studio.

       Granulomatosi con poliangite (GPA)/poliangite microscopica (MPA) 1. Qualsiasi altra malattia autoimmune multisistemica. 2. Hanno richiesto una significativa gestione continua delle infezioni da lupus eritematoso sistemico

       1. Lupus indotto da farmaci.
       2. Partecipanti con una storia di grave sindrome anti-fosfolipidica.