Open-label single-center onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van de combinatie van Rituximab en AB-101 bij B-cel-geassocieerde auto-immuunziekten. (IRIS-RD-01)

Inclusiecriteria:

Algemene inclusiecriteria (van toepassing op proefpersonen in alle vier de onderzochte indicaties)

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Vermogen om de vereisten van het onderzoek te begrijpen.
3. Bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
4. Bereidheid om de procedures van het onderzoeksprotocol na te leven.

5. Vrouwen die zwanger kunnen worden en alle mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om samen twee aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen. Hieronder volgen voorbeelden van aanvaardbare anticonceptiemethoden, waaronder:

   1. Gevestigd gebruik van orale, ingebrachte, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden.
   2. Correct geplaatst koperhoudend spiraaltje (IUD).
   3. Mannencondoom of vrouwencondoom gebruikt MET een zaaddodend middel (d.w.z. schuim, gel, film, crème, zetpil).
   4. Mannelijke sterilisatie met op passende wijze bevestigde afwezigheid van sperma in het ejaculaat na de vasectomie.
   5. Bilaterale afbinden van de eileiders of bilaterale salpingectomie.
6. Orale steroïden zullen ten minste 1 week vóór de eerste onderzoeksbehandeling worden afgebouwd tot <20 mg/dag prednison (of gelijkwaardig). Het afbouwschema is ter beoordeling van de onderzoeker.
7. Proefpersonen moeten bij screening een voorspeld diffusievermogen voor koolmonoxide (DLCO) van >60% en een geforceerd expiratoir volume 1 (FEV1) >70% hebben.
8. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 45% volgens echocardiogram. Rituximab en AB-101 bij auto-immuunziekten Klinisch studieprotocol V. 1.1 Vertrouwelijk Pagina 11 van 101 16 april 2024
9. Basislaboratoriumwaarden die voldoen aan de volgende vereisten om een ​​adequate hematologische, nier- en leverfunctie aan te tonen:

RA PV MPA / GPA SLE Absoluut aantal neutrofielen (/mm3)

• 1500
• 1500
• 1500
• 1500 bloedplaatjes (/mm3)
• 100.000
• 100.000
• 100.000
• 75.000 Hemoglobine (g/dl)
• 9
• 9
• 9
• 8 Creatinineklaring (ml/min/1,73 m2)
• 60
• 60
• 60

• 60 Totaal serumbilirubine (mg/dl) < 2,5 < 2,5 < 2,5 < 2,5 Levertransaminasen (AST/ALT/ALP)

  ≤ 3x ULN

  ≤ 3x ULN

  • 3x ULN

  • 3x ULN Aanvullende ziektespecifieke inclusiecriteria Reumatoïde artritis

    1. Gedocumenteerde diagnose van RA, die voldoet aan de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) uit 2010 voor RA (Kay, 2012).

    2. U bent gedurende een periode van ten minste 12 weken eerder behandeld met biologische ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (bDMARD, bijvoorbeeld infliximab, rituximab, etanercept, tocilizumab) en/of gerichte synthetische ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (tsDMARD bijv. baricitinib, tofacitinib)) en werden als ongevoelig beschouwd op basis van:

    1. Naar de mening van de onderzoeker was er een gebrek aan voordeel voor ten minste twee bDMARD's of één bDMARD en één tsDMARD's. Gebrek aan voordeel kan onder meer een ontoereikende verbetering van het aantal gewrichten, het fysieke functioneren of de ziekteactiviteit omvatten.

    2. Intolerantie voor ten minste twee eerdere therapielijnen, waaronder bDMARD's en/of tsDMARD's.

       3. Minimaal 6 tellingen van gezwollen gewrichten (SJC) en 6 tellingen van gevoelige gewrichten (TJC). Pemphigus Vulgaris

       1. Bevestigde diagnose van pemphigus vulgaris met actieve laesies.
       2. Positief voor anti-desmogleïne Dsg1 of Dsg3.
       3. Pemphigus Disease Area Index-score van> 10%.

       4. De proefpersonen zullen ten minste 12 weken behandeling met immunosuppressieve of biologische standaardbehandelingsmiddelen (methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil (MMF) of mycofenolzuur (MPA) en corticosteroïden hebben geprobeerd en gefaald, en/of 12 weken behandeling met IV Gammaglobulinebehandelingen met een blootstelling van 12 weken worden als resistent/refractair beschouwd en zullen in dit onderzoek worden opgenomen.

          Granulomatose met polyangiitis (GPA) / microscopische polyangiitis (MPA)

       1. Klinische diagnose van granulomatose met polyangiitis (GPA) of microscopische polyangiitis (MPA).
       2. Aanwezigheid van cytoplasmatisch antineutrofiel cytoplasmatisch antilichaam (c-ANCA) of proteïnase-3 (PR3-ANCA) of myeloperoxidase ANCA (MPO-ANCA)
       3. Zorg voor ≥ 1 'belangrijk' item, of ≥ 3 'overige' items, of ≥ 2 nieritems op de Birmingham Vasculitis Activity Score Versie 3 (BVASv3).
       4. Voor GPA/MPA zullen proefpersonen ten minste 12 weken behandeling met immunosuppressiva (Cyclofosfamide, mycofenolaatmofetil (MMF) of mycofenolzuur (MPA) en corticosteroïden) hebben geprobeerd en gefaald, of een biologisch standaardzorgmiddel zoals Rituximab zal in deze studie worden opgenomen.

       Systemische lupus erythemateus

       1. Diagnose van SLE volgens de classificatiecriteria van de European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) van 2019.
       2. Totale systemische lupus erythematosus ziekteactiviteitsindex (SLEDAI-2K) ≥ 8 bij screening, exclusief alopecia, slijmvlieszweren en koorts.
       3. Positief voor anti-dubbelstrengs deoxyribonucleïnezuur (dsDNA) antilichamen.
       4. Voor SLE zullen de proefpersonen ten minste 12 weken twee conventionele therapieën hebben geprobeerd en gefaald, waaronder, naar goeddunken van de onderzoeker, antimalariamiddelen, corticosteroïden, immunosuppressiva, zoals mycofenolaatmofetil, methotrexaat, azathioprine, evenals biologische middelen zoals Belimumab, Anifrolumab en Rituximab.

       Er moet aan de volgende criteria voor standaardzorgtherapieën worden voldaan:

    1. Als u antimalariamiddelen krijgt (bijv. hydroxychloroquine, chloroquine, quinacrine), moet u de medicatie gedurende ≥ 12 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling hebben gebruikt en in een stabiele dosis gedurende minimaal 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening van AB-101.

    2. Als u immunomodulerende geneesmiddelen krijgt (mycofenolaatmofetil [MMF]/mycofenolzuur ≤ 2 g/dag, azathioprine/6-mercaptopurine (AZA/6 MP) ≤ 2 mg/kg/dag, leflunomide ≤ 40 mg/dag, methotrexaat (MTX) ≤ 25 mg/wk met gelijktijdig foliumzuur [aanbevolen ≥ 5 mg/wk]), calcineurineremmer en/of cyclosporine A, waarbij een stabiele dosis wordt ontvangen gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de eerste toediening van AB-101.

       Orale corticosteroïden (OCS) <20 mg/dag prednison of equivalent begonnen minstens 12 weken vóór de eerste onderzoeksbehandeling en met een stabiele dosis gedurende minstens 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling. Er moet worden gepland dat de standaardbehandeling op de achtergrond gedurende de gehele screeningsperiode op een stabiele dosis blijft.

       Uitsluitingscriteria:

       Algemene uitsluitingscriteria (van toepassing op proefpersonen in alle vier de onderzochte indicaties) 1. Proefpersonen die binnen 3 maanden cyclofosfamide kregen 2. Laboratoriumwaarden buiten het in het protocol gedefinieerde bereik bij screening, tenzij de PI documenteert dat de abnormale laboratoriumwaarde de veiligheid van de patiënt niet in gevaar brengt of interfereren met de doelstellingen van het onderzoek.

       3. Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor geneesmiddelen of een bestanddeel van de geneesmiddelen die zij van plan zijn te krijgen (bijv. cyclofosfamide, fludarabine, rituximab, AB-101).

       4. Voorgeschiedenis van een anafylactische reactie op parenterale toediening van contrastmiddelen, menselijke of muizeneiwitten of monoklonale antilichamen of DMSO (Dimethylsulfoxide).

       5. Voorafgaande behandeling met een op B-cellen gerichte therapie binnen 3 maanden na aanvang van het geplande lymfodepletieregime (bijv. rituximab of andere anti-CD20, anti-CD19, anti-CD22 monoklonale antilichamen) 6. Voorafgaande behandeling met autologe of allogene celtherapiebenadering met behulp van genetisch gemodificeerde immuuncellen (bijv. T, NK, macrofagen of gamma-delta T-cellen gemodificeerd met chimere antigeenreceptoren (CAR)).

       7. Binnen 6 maanden na aanvang van het geplande lymfodepletieregime een van de volgende zaken heeft ontvangen:

    1. Vervangingstherapieën voor immunoglobulinen (IV of SC)

    2. Plasmaferese. 8. Voorgeschiedenis van een grote orgaantransplantatie (bijv. hart, longen, nieren, lever) of hematopoëtische stamcel-/beenmergtransplantatie, of die binnenkort een dergelijke transplantatie zullen ondergaan.

       9. Bekende vroegere of huidige maligniteit, met uitzondering van cervixcarcinoom van stadium 1B of lager, niet-invasief basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, niet-invasieve, oppervlakkige blaaskanker, prostaatkanker met een huidig ​​prostaatspecifiek antigeen (PSA)-niveau < 0,1 ng/m2, Elke geneesbare kanker met een volledige responsduur van > 2 jaar 10. Elke voorgeschiedenis van een B-celmaligniteit, zelfs als de proefpersoon een volledige respons heeft bereikt.

       11. Bekende klinisch significante hartziekte: Binnen de voorafgaande 6 maanden na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier, begin van instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct; congestief hartfalen (graad III of IV zoals geclassificeerd door de New York Heart Association), pericarditis aanwezig tijdens screening of bij baseline, verlenging van het hartslaggecorrigeerde QT-interval (QTcF) > 470 msec bij screening, tenzij secundair aan stabiele geleidingsstoornissen (bijv. , linkerbundeltakblok) 12. Onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie, gedefinieerd als niet opgelost tot graad ≤ 1, of tot de niveaus die zijn voorgeschreven in de geschiktheidscriteria.

       13. Klinisch bewijs hebben van significante onstabiele of ongecontroleerde acute of chronische ziekten die niet het gevolg zijn van RA, PV, GPA/MPA, SLE (bijvoorbeeld cardiovasculaire, long-, hematologische, gastro-intestinale, lever-, nier-, neurologische, kwaadaardige of infectieziekten) die naar de mening van de hoofdonderzoeker de resultaten van het onderzoek kunnen vertroebelen of de proefpersoon in onnodig gevaar kunnen brengen.

       14. Een geplande chirurgische ingreep hebben of een voorgeschiedenis hebben van een andere medische ziekte (bijv. hart- en longziekten), laboratoriumafwijkingen of aandoeningen (bijv. slechte veneuze toegang) die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor het onderzoek .

       15. Als u binnen 6 weken na dag 1 tekenen of symptomen van ziekte/infectie heeft of vaccinaties heeft gekregen (levend of geïnactiveerd).

       16. Momenteel drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid hebben, of een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid hebben binnen ≤ 1 jaar voorafgaand aan Dag 1.

       17. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), gebaseerd op laboratoriumtests uitgevoerd tijdens de screeningperiode.

       18. Momenteel zwanger of borstvoeding gevend (met borstvoeding mag niet worden begonnen binnen 6 maanden na de laatste dosis AB-101).

       19. Alle andere overwegingen die de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid kunnen verstoren, of die de onderzoeker ongepast acht voor opname.

       20. Elke medische, psychologische, familiale of sociologische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om een ​​onderzoeksbehandeling te krijgen of om aan de onderzoeksvereisten te voldoen, zou aantasten.

       21. Ernstige ziekteprogressie of verslechtering van de gezondheid binnen twee weken na dag 1 die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om een ​​onderzoeksbehandeling te krijgen of om aan de onderzoeksvereisten te voldoen, zou kunnen belemmeren.

       22. Bekende vroegere of huidige klinisch significante longziekte. 23. Geschiedenis van of huidige chronische longziekte (bijv. COPD, astma, etc.) die niet voldoet aan de DLCO- en FEV1-criteria om in aanmerking te komen 24. Pulmonale manifestaties van een onderliggende auto-immuunziekte die de longfunctie kunnen aantasten.

       25. Geschiedenis van blootstelling aan tabak van ≥ 5 pakjaren 26. Patiënten met een voorgeschiedenis van hypogammaglobulinemie of met lage IgG-waarden (< 600 mg/dl). Proefpersonen die om welke reden dan ook in de drie maanden voorafgaand aan de screening intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) hebben gekregen, worden uitgesloten.

       27. Huidig ​​gebruik van tabaksproducten Aanvullende ziektespecifieke uitsluitingscriteria Reumatoïde artritis

       1. Voorgeschiedenis van een andere reumatologische auto-immuunziekte dan RA (behalve secundaire Sjögren)
       2. Significante systemische betrokkenheid secundair aan RA (bijv. vasculitis, longfibrose, Felty-syndroom)
       3. Andere artritis, waaronder Juveniele idiopathische artritis (JIA) of idiopathische artritis gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 16 jaar; Artritis psoriatica; Axiale spondylartritis of een andere ziekte geassocieerd met inflammatoire artritis; Actieve fibromyalgie met pijnsymptomen of tekenen die de klinische beoordeling van RA zouden verstoren.

       Pemphigus Vulgaris

       1. Elke aandoening, inclusief mogelijke opflakkeringen of nieuwe geïnfecteerde of niet-geïnfecteerde laesies die, naar het oordeel van de onderzoeker, volledige deelname aan het onderzoek zouden belemmeren.

       Granulomatose met polyangiitis (GPA)/microscopische polyangiitis (MPA) 1. Elke andere multi-systeem auto-immuunziekte. 2. Een aanzienlijke voortdurende behandeling van infecties nodig hebben gehad. Systemische lupus erythemateuze

       1. Door medicijnen geïnduceerde lupus.
       2. Deelnemers met een voorgeschiedenis van ernstig antifosfolipidensyndroom.