Otwarte, jednoośrodkowe badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność skojarzenia rytuksymabu i AB-101 w leczeniu chorób autoimmunologicznych związanych z limfocytami B. (IRIS-RD-01)

Kryteria włączenia:

Ogólne kryteria włączenia (dotyczy pacjentów we wszystkich 4 badanych wskazaniach)

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisywania świadomej zgody.
2. Umiejętność zrozumienia wymagań studiów.
3. Gotowość do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
4. Chęć przestrzegania procedur protokołu badania.

5. Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy uczestnicy płci męskiej muszą zgodzić się na jednoczesne stosowanie dwóch dopuszczalnych metod antykoncepcji, aby uniknąć ciąży. Poniżej znajdują się przykłady akceptowalnych metod antykoncepcji, w tym:

   1. Ugruntowane stosowanie doustnych, wkładanych, wstrzykiwanych lub wszczepianych hormonalnych metod antykoncepcji.
   2. Prawidłowo umieszczona wkładka wewnątrzmaciczna zawierająca miedź (IUD).
   3. Prezerwatywa męska lub żeńska używana ZE środkiem plemnikobójczym (tj. pianką, żelem, folią, kremem, czopkiem).
   4. Sterylizacja męska z odpowiednio potwierdzonym brakiem plemników w ejakulacie po wazektomii.
   5. Obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronna salpingektomia.
6. Dawkowanie doustnych steroidów będzie stopniowo zmniejszane do <20 mg/dobę prednizonu (lub jego odpowiednika) co najmniej 1 tydzień przed pierwszym leczeniem objętym badaniem. Harmonogram stopniowego zmniejszania dawki będzie zależał od uznania Badacza.
7. Podczas badania przesiewowego pacjenci muszą mieć przewidywaną zdolność dyfuzji tlenku węgla (DLCO) > 60% i natężoną objętość wydechową 1 (FEV1) > 70%.
8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% w badaniu echokardiograficznym. Rytuksymab i AB-101 w chorobach autoimmunologicznych Protokół badania klinicznego V. 1.1 Poufne Strona 11 z 101 16 kwietnia 2024
9. Wyjściowe wartości laboratoryjne spełniające następujące wymagania w celu wykazania odpowiedniej czynności hematologicznej, nerek i wątroby:

RA PV MPA / GPA SLE Bezwzględna liczba neutrofili (/mm3)

• 1500
• 1500
• 1500
• 1500 płytek krwi (/mm3)
• 100 000
• 100 000
• 100 000
• 75 000 Hemoglobina (g/dL)
• 9
• 9
• 9
• 8 Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m2)
• 60
• 60
• 60

• 60 Całkowita bilirubina w surowicy (mg/dL) < 2,5 < 2,5 < 2,5 < 2,5 Transaminazy wątrobowe (AST/ALT/ALP)

  ≤ 3x górna granica normy

  ≤ 3x górna granica normy

  • 3x górna granica normy

  • 3x GGN Dodatkowe kryteria włączenia specyficzne dla choroby Reumatoidalne zapalenie stawów

    1. Udokumentowana diagnoza RZS, spełniająca kryteria klasyfikacji RZS z 2010 r. Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ACR)/Europejskiej Ligi Przeciwko Reumatyzmowi (EULAR) (Kay, 2012).

    2. Byli wcześniej leczeni przez co najmniej 12 tygodni biologicznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (bDMARD np. infliksymab, rytuksymab, etanercept, tocilizumab)) i/lub celowanymi syntetycznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (tsDMARD np. baricytynib, tofacytynib)) i zostały uznane za oporne na leczenie przez:

    1. W opinii badacza nie stwierdzono korzyści ze stosowania co najmniej dwóch bDMARD lub jednego bDMARD i jednego tsDMARD. Brak korzyści może obejmować niewystarczającą poprawę liczby stawów, sprawności fizycznej lub aktywności choroby.

    2. Nietolerancja co najmniej dwóch linii wcześniejszego leczenia, w tym bDMARD i/lub tsDMARD.

       3. Minimum 6 obrzęków stawów (SJC) i 6 bolesności stawów (TJC). Pemfigus zwyczajny

       1. Potwierdzona diagnoza pęcherzycy zwykłej z aktywnymi zmianami.
       2. Wynik pozytywny na obecność antydesmogleiny Dsg1 lub Dsg3.
       3. Wynik wskaźnika obszaru choroby pęcherzycy > 10%.

       4. Uczestnicy będą próbowali i zakończyli się niepowodzeniem co najmniej 12 tygodni leczenia immunosupresyjnego lub biologicznego środka leczniczego standardowego (metotreksat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu (MMF) lub kwas mykofenolowy (MPA) i kortykosteroidy i/lub 12 tygodni terapii dożylnie Leczenie gammaglobuliną z ekspozycją trwającą 12 tygodni zostanie uznane za oporne/oporne i zostanie uwzględnione w tym badaniu.

          Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) / mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA)

       1. Diagnostyka kliniczna ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) lub mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA).
       2. Obecność cytoplazmatycznego przeciwciała cytoplazmatycznego przeciw neutrofilom (c-ANCA) lub proteinazy-3 (PR3-ANCA) lub mieloperoksydazy ANCA (MPO-ANCA)
       3. Mają ≥ 1 pozycję „główną” lub ≥ 3 pozycje „inne” lub ≥ 2 pozycje dotyczące nerek w skali Birmingham Vasculitis Activity Score w wersji 3 (BVASv3).
       4. W przypadku GPA/MPA pacjenci próbowali i nie powiodli się przez co najmniej 12 tygodni leczenia lekami immunosupresyjnymi (cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu (MMF) lub kwas mykofenolowy (MPA) i kortykosteroidy) lub biologicznym środkiem standardowym w leczeniu, takim jak rytuksymab. zostać uwzględnione w tym badaniu.

       Toczeń rumieniowaty układowy

       1. Rozpoznanie SLE zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi Europejskiej Ligi Przeciw Reumatyzmowi/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019.
       2. Całkowity wskaźnik aktywności tocznia rumieniowatego układowego (SLEDAI-2K) ≥ 8 w badaniu przesiewowym z wyłączeniem łysienia, owrzodzeń błon śluzowych i gorączki.
       3. Pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko dwuniciowemu kwasowi dezoksyrybonukleinowemu (dsDNA).
       4. W przypadku SLE pacjenci przez co najmniej 12 tygodni próbowali zastosować dwie konwencjonalne terapie, które według uznania badacza obejmowały leki przeciwmalaryczne, kortykosteroidy, leki immunosupresyjne, takie jak mykofenolan mofetylu, metotreksat, azatiopryna, a także leki biologiczne, takie jak SLE, i zakończyły się niepowodzeniem przez co najmniej 12 tygodni. Belimumab, Anifrolumab i Rytuksymab.

       Muszą być spełnione następujące kryteria terapii standardowych:

    1. Osoby otrzymujące leki przeciwmalaryczne (np. hydroksychlorochina, chlorochina, chinakryna) musiały stosować ten lek przez ≥ 12 tygodni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem i w stałej dawce przez co najmniej 6 tygodni przed pierwszym podaniem AB-101.

    2. W przypadku przyjmowania leków immunomodulujących (mykofenolan mofetylu [MMF]/kwas mykofenolowy ≤ 2 g/dzień, azatiopryna/6 merkaptopuryna (AZA/6 MP) ≤ 2 mg/kg/dzień, leflunomid ≤ 40 mg/dzień, metotreksat (MTX) ≤ 25 mg/tydz. z jednoczesnym kwasem foliowym [zalecane ≥ 5 mg/tydz.]), inhibitorem kalcyneuryny i/lub cyklosporyną A, otrzymujących stałą dawkę przez co najmniej 12 tygodni przed pierwszym podaniem AB-101.

       Doustne kortykosteroidy (OCS) <20 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika rozpoczynano co najmniej 12 tygodni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem i w stałej dawce przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku. Należy zaplanować, że standardowe leczenie podstawowe pozostanie w stałej dawce przez cały okres badania przesiewowego.

       Kryteria wykluczenia:

       Ogólne kryteria wykluczenia (dotyczące pacjentów we wszystkich 4 badanych wskazaniach) 1. Pacjenci, którzy otrzymali cyklofosfamid w ciągu 3 miesięcy 2. Wyniki badań laboratoryjnych wykraczające poza zakres zdefiniowany w protokole podczas badania przesiewowego, chyba że PI udokumentowa, że ​​nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych nie zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub kolidować z celami badania.

       3. Znana nadwrażliwość lub przeciwwskazania na którykolwiek produkt leczniczy lub którykolwiek składnik leku, który planuje otrzymać (np. cyklofosfamid, fludarabina, rytuksymab, AB-101).

       4. Historia reakcji anafilaktycznej po pozajelitowym podaniu środków kontrastowych, białek ludzkich lub mysich, przeciwciał monoklonalnych lub DMSO (sulfotlenek dimetylu).

       5. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek terapią celowaną na limfocyty B w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia planowanego schematu leczenia limfodeplecji (np. rytuksymabem lub innym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20, anty-CD19, anty-CD22) 6. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek autologicznym lub podejście do terapii komórkami allogenicznymi z wykorzystaniem genetycznie zmodyfikowanych komórek odpornościowych (np. T, NK, makrofagów lub komórek T gamma-delta zmodyfikowanych chimerowymi receptorami antygenów (CAR)).

       7. Otrzymałeś którekolwiek z poniższych objawów w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia planowanego schematu leczenia limfodeplecji:

    1. Terapie zastępcze immunoglobulinami (IV lub SC)

    2. Plazmafereza. 8. Historia przeszczepu dużego narządu (np. serca, płuc, nerki, wątroby) lub przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych/szpiku lub planowany taki przeszczep.

       9. Znany przebyty lub obecny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem raka szyjki macicy w stadium 1B lub niższym, nieinwazyjny rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, nieinwazyjny, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak prostaty z aktualnym poziomem antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) < 0,1 ng/m2, Każdy uleczalny nowotwór z całkowitym czasem trwania odpowiedzi > 2 lat 10. Jakakolwiek historia nowotworu złośliwego z limfocytów B, nawet jeśli u pacjenta uzyskano pełną odpowiedź.

       11. Znana klinicznie istotna choroba serca: w ciągu ostatnich 6 miesięcy od podpisania formularza świadomej zgody, początek niestabilnej dławicy piersiowej lub ostry zawał mięśnia sercowego; zastoinowa niewydolność serca (stopień III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association), zapalenie osierdzia obecne podczas badania przesiewowego lub na początku badania, wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTcF) > 470 ms w badaniu przesiewowym, chyba że jest to następstwo stabilnych zaburzeń przewodzenia (np. , blok lewej odnogi pęczka Hisa) 12. Nieustępująca toksyczność wynikająca z wcześniejszego leczenia, definiowana jako nieustępująca do stopnia ≤ 1 lub do poziomów określonych w kryteriach kwalifikacyjnych.

       13. Posiadać kliniczne dowody znaczących, niestabilnych lub niekontrolowanych ostrych lub przewlekłych chorób, które nie są spowodowane RZS, PV, GPA/MPA, SLE (np. choroby sercowo-naczyniowe, płucne, hematologiczne, żołądkowo-jelitowe, wątrobowe, nerkowe, neurologiczne, nowotworowe lub zakaźne), które zdaniem głównego badacza mogłoby zakłócić wyniki badania lub narazić uczestnika na nadmierne ryzyko.

       14. Czy pacjent ma zaplanowany zabieg chirurgiczny lub jakąkolwiek inną chorobę (np. krążeniowo-oddechową), nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub stan (np. słaby dostęp żylny), który w opinii głównego badacza sprawia, że ​​uczestnik nie nadaje się do badania .

       15. Czy masz jakiekolwiek oznaki lub objawy choroby/infekcji lub otrzymałeś jakiekolwiek szczepienia (żywe lub inaktywowane) w ciągu 6 tygodni od dnia 1.

       16. Czy obecnie nadużywasz lub jesteś uzależniony od narkotyków lub alkoholu, lub nadużywałeś lub uzależniłeś się od narkotyków lub alkoholu w ciągu ≤ 1 roku przed dniem 1.

       17. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) na podstawie badań laboratoryjnych przeprowadzonych w okresie przesiewowym.

       18. Obecnie jestem w ciąży lub karmię piersią (karmienia piersią nie wolno rozpoczynać w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki AB-101).

       19. Wszelkie inne względy, które mogą zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności lub które badacz uzna za nieodpowiednie do włączenia.

       20. Wszelkie schorzenia medyczne, psychologiczne, rodzinne lub socjologiczne, które w opinii Badacza mogą mieć wpływ na zdolność uczestnika do otrzymania leczenia objętego badaniem lub spełnienia wymogów badania.

       21. Poważny postęp choroby lub pogorszenie stanu zdrowia w ciągu 2 tygodni od pierwszego dnia, które w opinii Badacza może upośledzić zdolność uczestnika do otrzymania leczenia objętego badaniem lub spełnienia wymogów badania.

       22. Znana przebyta lub obecna klinicznie istotna choroba płuc. 23. Przewlekła choroba płuc w wywiadzie lub obecna (np. POChP, astma itp.) niespełniająca kryteriów kwalifikowalności DLCO i FEV1 24. Objawy płucne podstawowej choroby autoimmunologicznej, które mogą upośledzać czynność płuc.

       25. Historia narażenia na tytoń ≥ 5 paczkolat 26. Pacjenci z hipogammaglobulinemią w wywiadzie lub z niskim poziomem IgG (< 600 mg/dl). Pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu otrzymali dożylne immunoglobuliny (IVIG) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, zostaną wykluczeni z badania.

       27. Obecne używanie wyrobów tytoniowych. Dodatkowe kryteria wykluczenia specyficzne dla choroby Reumatoidalne zapalenie stawów

       1. Historia reumatologicznej choroby autoimmunologicznej innej niż RZS (z wyjątkiem wtórnej choroby Sjögrena)
       2. Znaczące zmiany ogólnoustrojowe wtórne do RZS (np. zapalenie naczyń, zwłóknienie płuc, zespół Felty'ego)
       3. Inne zapalenie stawów, w tym młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) lub idiopatyczne zapalenie stawów zdiagnozowane przed 16. rokiem życia; Łuszczycowe zapalenie stawów; Osiowe zapalenie stawów kręgosłupa lub jakakolwiek inna choroba związana z zapaleniem stawów; Aktywna fibromialgia z objawami bólowymi lub przedmiotowymi, które mogłyby zakłócać ocenę kliniczną RZS.

       Pemfigus zwyczajny

       1. Każdy stan, w tym potencjalne zaostrzenia choroby lub nowe zakażone lub niezainfekowane zmiany chorobowe, które w ocenie badacza mogłyby przeszkodzić w pełnym udziale w badaniu.

       Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) / mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) 1. Jakakolwiek inna wieloukładowa choroba autoimmunologiczna. 2. Wymagały znacznego ciągłego leczenia infekcji Toczeń rumieniowaty układowy

       1. Toczeń polekowy.
       2. Uczestnicy z ciężkim zespołem antyfosfolipidowym w wywiadzie.