Åpen enkeltsenterstudie for å evaluere sikkerheten og effektiviteten ved å kombinere Rituximab og AB-101 ved B-celleassosierte autoimmune sykdommer. (IRIS-RD-01)

Inkluderingskriterier:

Generelle inklusjonskriterier (gjelder for emner i alle 4 studerte indikasjoner)

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner, ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
2. Evne til å forstå kravene til studiet.
3. Vilje til å gi skriftlig informert samtykke.
4. Vilje til å følge studieprotokollens prosedyrer.

5. Kvinner i fertil alder og alle mannlige deltakere må samtykke i å bruke to akseptable prevensjonsmetoder sammen for å unngå graviditet. Følgende er eksempler på akseptable prevensjonsmetoder, inkludert:

   1. Etablert bruk av orale, innsatte, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder.
   2. Riktig plassert kobberholdig intrauterin enhet (IUD).
   3. Mannskondom eller kvinnekondom brukt MED et sæddrepende middel (dvs. skum, gel, film, krem, stikkpille).
   4. Hannsterilisering med passende bekreftet fravær av sæd i ejakulatet etter vasektomi.
   5. Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi.
6. Orale steroider vil trappes ned til <20 mg/dag prednison (eller tilsvarende) minst 1 uke før den første studiebehandlingen. Nedtrappingsplanen vil være etter etterforskerens skjønn.
7. Forsøkspersonene må ha en antatt diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) på >60 % og et forsert ekspiratorisk volum 1 (FEV1) >70 % ved screening.
8. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 % ved ekkokardiogram. Rituximab og AB-101 i autoimmune sykdommer Clinical Study Protocol V. 1.1 Konfidensielt Side 11 av 101 16. april 2024
9. Baseline laboratorieverdier som oppfyller følgende krav for å demonstrere tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon:

RA PV MPA / GPA SLE Absolutt nøytrofiltall (/mm3)

• 1500
• 1500
• 1500
• 1500 blodplater (/mm3)
• 100 000
• 100 000
• 100 000
• 75 000 Hemoglobin (g/dL)
• 9
• 9
• 9
• 8 Kreatininclearance (ml/min/1,73 m2)
• 60
• 60
• 60

• 60 Totalt serumbilirubin (mg/dL) < 2,5 < 2,5 < 2,5 < 2,5 Levertransaminaser (AST/ALT/ALP)

  ≤ 3x ULN

  ≤ 3x ULN

  • 3x ULN

  • 3x ULN tilleggssykdomsspesifikke inklusjonskriterier Revmatoid artritt

    1. Dokumentert diagnose av RA, oppfyller 2010 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) klassifiseringskriterier for RA (Kay, 2012).

    2. Har hatt tidligere behandling i en periode på minst 12 uker med et biologisk sykdomsmodifiserende antireumatisk legemiddel (bDMARD, f.eks. infliximab, rituximab, etanercept, tocilizumab)) og/eller et målrettet syntetisk sykdomsmodifiserende antireumatisk legemiddel (tsDMARD, f.eks. baricitinib, tofacitinib)) og ble ansett som refraktære av enten:

    1. Etter etterforskerens oppfatning var det mangel på fordel for minst to bDMARDs eller en bDMARD og en tsDMARD. Mangel på fordel kan omfatte utilstrekkelig forbedring i leddtellinger, fysisk funksjon eller sykdomsaktivitet.

    2. Intoleranse mot minst to linjer med tidligere behandling, inkludert bDMARDs og/eller tsDMARDs.

       3. Minimum 6 hovne leddtellinger (SJC) og 6 ømme leddtellinger (TJC). Pemphigus Vulgaris

       1. Bekreftet diagnose av pemphigus vulgaris med aktive lesjoner.
       2. Positivt for anti-desmoglein Dsg1 eller Dsg3.
       3. Pemphigus Disease Area Index score på > 10 %.

       4. Pasienter vil ha prøvd og mislyktes i minst 12 uker med behandling av immunsuppressivt eller biologisk standard-of-care-middel (metotreksat, azatioprin, mykofenolatmofetil (MMF) eller mykofenolsyre (MPA) og kortikosteroider, og/eller 12 ukers behandling med IV. Gamma-globulinbehandlinger med eksponering på 12 uker skal anses som resistente/ildfaste og vil bli inkludert i denne studien.

          Granulomatose med polyangiitt (GPA) / mikroskopisk polyangiitt (MPA)

       1. Klinisk diagnose av granulomatose med polyangiitt (GPA) eller mikroskopisk polyangiitt (MPA).
       2. Tilstedeværelse av cytoplasmatisk antinøytrofilt cytoplasmatisk antistoff (c-ANCA) eller proteinase-3 (PR3-ANCA) eller myeloperoksidase ANCA (MPO-ANCA)
       3. Har ≥ 1 "hovedelement", eller ≥ 3 "andre" elementer, eller ≥ 2 nyreelementer på Birmingham Vasculitis Activity Score versjon 3 (BVASv3).
       4. For GPA/MPA vil forsøkspersoner ha prøvd og mislyktes i minst 12 uker med behandling av immunsuppressiv (cyklofosfamid, mykofenolatmofetil (MMF) eller mykofenolsyre (MPA) og kortikosteroider), eller et biologisk standard-of-care-middel som Rituximab vil inkluderes i denne studien.

       Systemisk lupus erytematøs

       1. Diagnose av SLE i henhold til 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifikasjonskriterier.
       2. Total systemisk lupus erythematosus sykdomsaktivitetsindeks (SLEDAI-2K) ≥ 8 ved screening unntatt alopecia, slimhinnesår og feber.
       3. Positiv for anti-dobbeltstrengede deoksyribonukleinsyre (dsDNA) antistoffer.
       4. For SLE vil forsøkspersonene ha prøvd og mislyktes i minst 12 uker med 2 konvensjonelle terapier som, etter utrederens skjønn, inkluderer antimalariamidler, kortikosteroider, immundempende midler, som mykofenolatmofetil, metotreksat, azatioprin, samt biologiske midler som f.eks. Belimumab, Anifrolumab og Rituximab.

       Følgende kriterier for standardbehandlinger må oppfylles:

    1. Hvis du får antimalariamedisiner (f.eks. hydroksyklorokin, klorokin, kinakrin), må du ha brukt medisinen i ≥ 12 uker før første studiebehandling og i en stabil dose i minimum 6 uker før første administrasjon av AB-101.

    2. Hvis du får immunmodulerende legemidler (mykofenolatmofetil [MMF]/mykofenolsyre ≤ 2 g/dag, azatioprin/6 merkaptopurin (AZA/6 MP) ≤ 2 mg/kg/dag, leflunomid ≤ 40 mg/dag, metotreksat (M2) ≤ mg/uke med samtidig folsyre [anbefaler ≥ 5 mg/uke]), kalsineurinhemmer og/eller ciklosporin A, som får en stabil dose i minst 12 uker før første administrasjon av AB-101.

       Oralt kortikosteroid (OCS) <20 mg/dag prednison eller tilsvarende startet minst 12 uker før første studiebehandling og ved en stabil dose i minst 4 uker før første administrasjon av studiebehandling. Det må planlegges at standardbehandlingen i bakgrunnen forblir på en stabil dose gjennom hele screeningsperioden.

       Ekskluderingskriterier:

       Generelle eksklusjonskriterier (gjelder forsøkspersoner i alle 4 studerte indikasjoner) 1. Forsøkspersoner som fikk cyklofosfamid innen 3 måneder 2. Laboratorieverdier utenfor det protokolldefinerte området ved screening, med mindre PI dokumenterer at den unormale laboratorieverdien ikke kompromitterer pasientsikkerheten eller forstyrre studiens mål.

       3. Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for alle medikamenter eller komponenter av legemiddelproduktene de planlegger å motta (f.eks. cyklofosfamid, fludarabin, rituximab, AB-101).

       4. Anamnese med en anafylaktisk reaksjon på parenteral administrering av kontrastmidler, humane eller murine proteiner eller monoklonale antistoffer eller DMSO (dimetylsulfoksid).

       5. Tidligere behandling med en hvilken som helst B-cellemålrettet terapi innen 3 måneder etter starten av det planlagte lymfodeplesjonsregimet (f.eks. rituximab eller andre anti-CD20, anti-CD19, anti-CD22 monoklonale antistoffer) 6. Tidligere behandling med eventuelle autologe eller allogen celleterapi tilnærming ved bruk av genetisk modifiserte immunceller (f.eks. T, NK, makrofager eller gamma-delta T-celler modifisert med kimære antigenreseptorer (CAR)).

       7. Mottok noe av det følgende innen 6 måneder etter starten av det planlagte lymfodeplesjonsregimet:

    1. Immunoglobulinerstatningsterapier (IV eller SC)

    2. Plasmaferese. 8. Anamnese med en større organtransplantasjon (f.eks. hjerte, lunge, nyre, lever) eller hematopoetisk stamcelle/margtransplantasjon, eller skal motta en slik transplantasjon.

       9. Kjent tidligere eller nåværende malignitet bortsett fra livmorhalskreft i stadium 1B eller mindre, ikke-invasivt basalcelle- eller plateepitelhudkarsinom, ikke-invasiv, overfladisk blærekreft, prostatakreft med et nåværende prostataspesifikt antigen (PSA) nivå < 0,1 ng/m, Enhver herdbar kreft med en fullstendig responsvarighet på > 2 år 10. Enhver historie med en B-celle malignitet, selv om forsøkspersonene har oppnådd en fullstendig respons.

       11. Kjent klinisk signifikant hjertesykdom: Innenfor de siste 6 månedene etter signering av skjemaet for informert samtykke, utbrudd av ustabil angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt; kongestiv hjertesvikt (grad III eller IV klassifisert av New York Heart Association), perikarditt tilstede under screening eller ved baseline, hjertefrekvenskorrigert QT-intervall (QTcF) forlengelse > 470 msek ved screening, med mindre sekundært til stabile ledningsforstyrrelser (f.eks. , venstre bunt-grenblokk) 12. Uløste toksisiteter fra tidligere behandling, definert som ikke løst til grad ≤ 1, eller til nivåene som er diktert i kvalifikasjonskriteriene.

       13. Har klinisk bevis på betydelige ustabile eller ukontrollerte akutte eller kroniske sykdommer som ikke skyldes RA, PV, GPA/MPA, SLE (f.eks. kardiovaskulære, pulmonale, hematologiske, gastrointestinale, lever-, nyre-, nevrologiske, maligne eller infeksjonssykdommer) som , etter hovedetterforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av studien eller sette emnet i unødig risiko.

       14. Ha en planlagt kirurgisk prosedyre eller en historie med annen medisinsk sykdom (f.eks. hjerte-lunge), laboratorieavvik eller tilstand (f.eks. dårlig venøs tilgang) som etter hovedforskerens mening gjør forsøkspersonen uegnet for studien .

       15. Har noen tegn eller symptomer på sykdom/infeksjon eller har mottatt vaksinasjoner (levende eller inaktivert) innen 6 uker etter dag 1.

       16. Har nåværende narkotika- eller alkoholmisbruk eller avhengighet, eller en historie med narkotika- eller alkoholmisbruk eller avhengighet innen ≤ 1 år før dag 1.

       17. Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), basert på laboratorietester utført i screeningsperioden.

       18. For tiden gravid eller ammende (amming må ikke startes innen 6 måneder etter siste dose av AB-101).

       19. Eventuelle andre hensyn som kan forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt, eller som etterforskeren anser som upassende for inkludering.

       20. Enhver medisinsk, psykologisk, familiær eller sosiologisk tilstand som etter etterforskerens mening ville svekke forsøkspersonens evne til å motta studiebehandling eller overholde studiekrav.

       21. Alvorlig sykdomsprogresjon eller helseforverring innen 2 uker etter dag 1 som, etter etterforskerens oppfatning, kan svekke forsøkspersonens evne til å motta studiebehandling eller overholde studiekrav.

       22. Kjent tidligere eller nåværende klinisk signifikant lungesykdom. 23. Anamnese med, eller nåværende, kronisk lungesykdom (f.eks. KOLS, astma, etc.) som ikke oppfyller DLCO og FEV1 kvalifikasjonskriterier 24. Lungemanifestasjoner av underliggende autoimmun sykdom som kan kompromittere lungefunksjonen.

       25. Historie med tobakkseksponering på ≥ 5 pakkeår 26. Personer med tidligere hypogammaglobulinemi eller lave IgG-nivåer (< 600 mg/dL). Personer som har fått intravenøse immunglobuliner (IVIG) av en eller annen grunn i løpet av de 3 månedene før screening vil bli ekskludert.

       27. Nåværende bruk av tobakksprodukt Ytterligere sykdomsspesifikke eksklusjonskriterier Revmatoid artritt

       1. Anamnese med en annen revmatologisk autoimmun sykdom enn RA (unntatt sekundær Sjögrens)
       2. Betydelig systemisk involvering sekundært til RA (f.eks. vaskulitt, lungefibrose, Feltys syndrom)
       3. Annen leddgikt, inkludert juvenil idiopatisk artritt (JIA) eller idiopatisk artritt diagnostisert før fylte 16 år; Psoriasisartritt; Aksial spondylartritt eller annen sykdom forbundet med inflammatorisk leddgikt; Aktiv fibromyalgi med smertesymptomer eller tegn som kan forstyrre kliniske vurderinger for RA.

       Pemphigus Vulgaris

       1. Enhver tilstand, inkludert potensielle oppblussinger eller nye infiserte eller ikke-infiserte lesjoner som, etter etterforskerens vurdering, ville forstyrre full deltakelse i studien.

       Granulomatose med polyangiitt (GPA) / mikroskopisk polyangiitt (MPA) 1. Enhver annen multisystem autoimmun sykdom. 2. Har krevd betydelig pågående behandling av infeksjoner Systemisk Lupus erytematøs

       1. Medikamentindusert lupus.
       2. Deltakere med en historie med alvorlig anti-fosfolipidsyndrom.