Estudo aberto de centro único para avaliar a segurança e eficácia da combinação de rituximabe e AB-101 em doenças autoimunes associadas a células B. (IRIS-RD-01)

Critérios de inclusão:

Critérios Gerais de Inclusão (aplicáveis ​​a indivíduos em todas as 4 indicações estudadas)

1. Sujeitos do sexo masculino ou feminino, ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Capacidade de compreender os requisitos do estudo.
3. Disponibilidade para fornecer consentimento informado por escrito.
4. Disponibilidade para cumprir os procedimentos do protocolo do estudo.

5. Mulheres com potencial para engravidar e todos os participantes do sexo masculino devem concordar em usar dois métodos contraceptivos aceitáveis ​​juntos para evitar a gravidez. A seguir estão exemplos de métodos contraceptivos aceitáveis, incluindo:

   1. Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, inseridos, injetados ou implantados.
   2. Dispositivo intrauterino (DIU) contendo cobre corretamente colocado.
   3. Preservativo masculino ou feminino usado COM um espermicida (ou seja, espuma, gel, filme, creme, supositório).
   4. Esterilização masculina com ausência de espermatozoides devidamente confirmada na ejaculação pós-vasectomia.
   5. Laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral.
6. Os esteróides orais serão reduzidos gradualmente para <20 mg/dia de prednisona (ou equivalente) pelo menos 1 semana antes do primeiro tratamento do estudo. O cronograma de redução gradual ficará a critério do Investigador.
7. Os indivíduos devem ter uma capacidade de difusão prevista para monóxido de carbono (DLCO) de >60% e um volume expiratório forçado 1 (FEV1) >70% na triagem.
8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45% pelo ecocardiograma. Rituximabe e AB-101 em doenças autoimunes Protocolo de estudo clínico V. 1.1 Confidencial Página 11 de 101 16 de abril de 2024
9. Valores laboratoriais basais que atendem aos seguintes requisitos para demonstrar função hematológica, renal e hepática adequada:

RA PV MPA / GPA LES Contagem absoluta de neutrófilos (/mm3)

• 1500
• 1500
• 1500
• 1500 Plaquetas (/mm3)
• 100.000
• 100.000
• 100.000
• 75.000 hemoglobina (g/dL)
• 9
• 9
• 9
• 8 Depuração de creatinina (mL/min/1,73 m2)
• 60
• 60
• 60

• 60 Bilirrubina sérica total (mg/dL) < 2,5 < 2,5 < 2,5 < 2,5 Transaminases hepáticas (AST/ALT/ALP)

  ≤ 3x LSN

  ≤ 3x LSN

  • 3x LSN

  • 3x ULN Critérios Adicionais de Inclusão Específicos da Doença Artrite Reumatóide

    1. Diagnóstico documentado de AR, atendendo aos critérios de classificação do American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) de 2010 para AR (Kay, 2012).

    2. Ter recebido tratamento prévio por um período de pelo menos 12 semanas com medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença biológicos (bDMARD, por exemplo, infliximabe, rituximabe, etanercept, tocilizumabe)) e/ou medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença sintéticos direcionados (tsDMARD, por exemplo, baricitinibe, tofacitinibe)) e foram considerados refratários por:

    1. Na opinião do investigador, houve falta de benefício para pelo menos dois bDMARDs ou um bDMARD e um tsDMARDs. A falta de benefício pode incluir melhora inadequada na contagem de articulações, função física ou atividade da doença.

    2. Intolerância a pelo menos duas linhas de terapia anterior, incluindo bDMARDs e/ou tsDMARDs.

       3. Mínimo de 6 contagens de articulações inchadas (SJC) e 6 contagens de articulações sensíveis (TJC). Pênfigo Vulgar

       1. Diagnóstico confirmado de pênfigo vulgar com lesões ativas.
       2. Positivo para antidesmogleína Dsg1 ou Dsg3.
       3. Pontuação do Índice de Área de Doença do Pênfigo > 10%.

       4. Os indivíduos terão tentado e falhado em pelo menos 12 semanas de tratamento com agente imunossupressor ou biológico padrão (metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetil (MMF) ou ácido micofenólico (MPA) e corticosteróides e/ou 12 semanas de terapia com IV Tratamentos com gamaglobulina com exposição de 12 semanas serão considerados resistentes/refratários e serão incluídos neste estudo.

          Granulomatose com poliangeíte (GPA) / poliangeíte microscópica (MPA)

       1. Diagnóstico clínico de granulomatose com poliangeíte (GPA) ou poliangeíte microscópica (MPA).
       2. Presença de anticorpo citoplasmático antineutrófilo citoplasmático (c-ANCA) ou proteinase-3 (PR3-ANCA) ou mieloperoxidase ANCA (MPO-ANCA)
       3. Ter ≥ 1 item "principal", ou ≥ 3 "outros" itens, ou ≥ 2 itens renais no Birmingham Vasculitis Activity Score Versão 3 (BVASv3).
       4. Para GPA/MPA, os indivíduos terão tentado e falhado em pelo menos 12 semanas de tratamento com imunossupressores (Ciclofosfamida, micofenolato de mofetil (MMF) ou ácido micofenólico (MPA) e corticosteróides), ou um agente biológico padrão de tratamento, como Rituximab. ser incluído neste estudo.

       Lúpus Eritematoso Sistêmico

       1. Diagnóstico de LES de acordo com os critérios de classificação da European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) de 2019.
       2. Índice de atividade da doença lúpus eritematoso sistêmico total (SLEDAI-2K) ≥ 8 na triagem, excluindo alopecia, úlceras mucosas e febre.
       3. Positivo para anticorpos anti-ácido desoxirribonucléico de fita dupla (dsDNA).
       4. Para o LES, os indivíduos terão tentado e falhado pelo menos 12 semanas de 2 terapias convencionais que, a critério do investigador, incluem antimaláricos, corticosteróides, agentes imunossupressores, como micofenolato mofetil, metotrexato, azatioprina, bem como agentes biológicos, como Belimumabe, Anifrolumabe e Rituximabe.

       Os seguintes critérios para terapias padrão devem ser atendidos:

    1. Se estiver recebendo medicamentos antimaláricos (por exemplo, hidroxicloroquina, cloroquina, quinacrina), deve ter usado o medicamento por ≥ 12 semanas antes do primeiro tratamento do estudo e em uma dose estável por um mínimo de 6 semanas antes da primeira administração de AB-101.

    2. Se estiver recebendo medicamentos imunomoduladores (micofenolato de mofetil [MMF]/ácido micofenólico ≤ 2 g/dia, azatioprina/6 mercaptopurina (AZA/6 MP) ≤ 2 mg/kg/dia, leflunomida ≤ 40 mg/dia, metotrexato (MTX) ≤ 25 mg/semana com ácido fólico concomitante [recomendado ≥ 5 mg/semana]), inibidor de calcineurina e/ou ciclosporina A, recebendo uma dose estável por pelo menos 12 semanas antes da primeira administração de AB-101.

       Corticosteróide oral (OCS) <20 mg/dia de prednisona ou equivalente iniciado pelo menos 12 semanas antes do primeiro tratamento do estudo e em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo. Deve ser planejado que o tratamento padrão de base permaneça em uma dose estável durante todo o período de triagem.

       Critérios de exclusão:

       Critérios Gerais de Exclusão (aplicáveis ​​a indivíduos em todas as 4 indicações estudadas) 1. Indivíduos que receberam Ciclofosfamida dentro de 3 meses 2. Valores laboratoriais fora da faixa definida pelo protocolo na triagem, a menos que o PI documente que o valor laboratorial anormal não compromete a segurança do paciente ou interferir nos objetivos do estudo.

       3. Hipersensibilidade conhecida ou contra-indicação a qualquer medicamento ou qualquer componente dos medicamentos que planejam receber (por exemplo, ciclofosfamida, fludarabina, rituximabe, AB-101).

       4. História de reação anafilática à administração parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas ou murinas ou anticorpos monoclonais ou DMSO (Dimetilsulfóxido).

       5. Tratamento prévio com qualquer terapia direcionada a células B dentro de 3 meses após o início do regime de linfodepleção planejado (por exemplo, rituximabe ou outro anti-CD20, anti-CD19, anticorpos monoclonais anti-CD22) 6. Tratamento prévio com qualquer autólogo ou abordagem de terapia celular alogênica usando células imunes geneticamente modificadas (por exemplo, células T, NK, macrófagos ou células T gama-delta modificadas com receptores de antígenos quiméricos (CAR)).

       7. Recebeu qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após o início do regime planejado de linfodepleção:

    1. Terapias de reposição de imunoglobulina (IV ou SC)

    2. Plasmaférese. 8. História de um transplante de órgão importante (por exemplo, coração, pulmão, rim, fígado) ou transplante de células-tronco/medula hematopoiéticas, ou estão prestes a receber tal transplante.

       9. Malignidade passada ou atual conhecida, exceto para carcinoma cervical de estágio 1B ou menos, células basais não invasivas ou células escamosas carcinoma da pele, câncer superficial não invasivo de bexiga, câncer de próstata com nível atual de antígeno específico da próstata (PSA) <0,1 ng/m, Qualquer câncer curável com duração de resposta completa > 2 anos 10. Qualquer história de malignidade de células B, mesmo que os indivíduos tenham alcançado uma resposta completa.

       11. Doença cardíaca clinicamente significativa conhecida: nos 6 meses anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, início de angina de peito instável ou infarto agudo do miocárdio; insuficiência cardíaca congestiva (grau III ou IV conforme classificação pela New York Heart Association), pericardite presente durante o rastreio ou no início do estudo, prolongamento do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTcF) > 470 mseg no rastreio, a menos que secundário a distúrbios de condução estáveis ​​(por exemplo, , bloqueio de ramo esquerdo) 12. Toxicidades não resolvidas de terapia anterior, definidas como não resolvidas para Grau ≤ 1, ou para os níveis ditados nos critérios de elegibilidade.

       13. Ter evidência clínica de doenças agudas ou crônicas instáveis ​​ou não controladas significativas não causadas por AR, PV, GPA/MPA, LES (por exemplo, doenças cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, gastrointestinais, hepáticas, renais, neurológicas, malignas ou infecciosas) que , na opinião do investigador principal, poderia confundir os resultados do estudo ou colocar o sujeito em risco indevido.

       14. Ter um procedimento cirúrgico planejado ou histórico de qualquer outra doença médica (por exemplo, cardiopulmonar), anormalidade laboratorial ou condição (por exemplo, acesso venoso deficiente) que, na opinião do investigador principal, torna o sujeito inadequado para o estudo .

       15.Apresentar quaisquer sinais ou sintomas de doença/infecção ou ter recebido qualquer vacina (viva ou inativada) nas 6 semanas do Dia 1.

       16.Ter abuso ou dependência atual de drogas ou álcool, ou histórico de abuso ou dependência de drogas ou álcool dentro de ≤ 1 ano antes do Dia 1.

       17. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), com base em testes laboratoriais realizados durante o período de triagem.

       18. Atualmente grávida ou amamentando (a amamentação não deve ser iniciada dentro de 6 meses após a última dose de AB-101).

       19. Quaisquer outras considerações que possam interferir na avaliação de segurança ou eficácia, ou que o investigador considere inadequadas para inclusão.

       20. Qualquer condição médica, psicológica, familiar ou sociológica que, na opinião do Investigador, possa prejudicar a capacidade do sujeito de receber o tratamento do estudo ou cumprir os requisitos do estudo.

       21. Progressão grave da doença ou deterioração da saúde dentro de 2 semanas do Dia 1 que, na opinião do Investigador, pode prejudicar a capacidade do sujeito de receber o tratamento do estudo ou cumprir os requisitos do estudo.

       22. Doença pulmonar clinicamente significativa, passada ou atual, conhecida. 23. História ou doença pulmonar crônica atual (por exemplo, DPOC, asma, etc.) que não atende aos critérios de elegibilidade para DLCO e VEF1 24. Manifestações pulmonares de doença autoimune subjacente que podem comprometer a função pulmonar.

       25.Histórico de exposição ao tabaco ≥ 5 anos-maço 26. Indivíduos com história prévia de hipogamaglobulinemia ou com níveis baixos de IgG (< 600 mg/dL). Indivíduos que receberam imunoglobulinas intravenosas (IVIG) por qualquer motivo nos 3 meses anteriores à triagem serão excluídos.

       27. Uso atual de produto de tabaco Critérios adicionais de exclusão específicos para doenças Artrite reumatóide

       1. História de doença reumatológica autoimune diferente de AR (exceto doença de Sjögren secundária)
       2. Envolvimento sistêmico significativo secundário à AR (por exemplo, vasculite, fibrose pulmonar, síndrome de Felty)
       3. Outras artrites, incluindo artrite idiopática juvenil (AIJ) ou artrite idiopática diagnosticada antes dos 16 anos de idade; Artrite Psoriática; Espondilartrite axial ou qualquer outra doença associada à artrite inflamatória; Fibromialgia ativa com sintomas ou sinais de dor que possam interferir nas avaliações clínicas para AR.

       Pênfigo Vulgar

       1. Qualquer condição, incluindo potenciais crises ou novas lesões infectadas ou não infectadas que possam, no julgamento do investigador, interferir na participação total no estudo.

       Granulomatose com poliangite (GPA) / poliangite microscópica (MPA) 1. Qualquer outra doença autoimune multissistêmica. 2. Exigiram um manejo contínuo significativo de infecções Lúpus Eritematoso Sistêmico

       1. Lúpus induzido por drogas.
       2. Participantes com histórico de síndrome antifosfolípide grave.