Et udvidet adgangsprogram til VO (RP1) i kombination med Nivolumab hos patienter med avanceret melanom (RPL-EAP-001)

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til optagelse i programmet:

1. Frivillig aftale om at give skriftligt informeret samtykke og en vilje og evne til at overholde protokolkrav.
2. Mand eller kvinde ≥18 år.
3. Histologisk, cytologisk eller klinisk bekræftet diagnose af inoperabel eller metastatisk trin IIIb gennem IV/M1a til M1d kutant melanom, i henhold til AJCC stadiesystem, 8. udgave.
4. Forudgående behandling med et anti-PD-1-holdigt regime som monoterapi eller i kombination (dvs. LAG-3).
5. Har ≥ 1 målbar og injicerbar læsion på ≥ 1 cm i længste diameter (eller korteste diameter for lymfeknuder).

6. Har tilstrækkelig hæmatologisk funktion, herunder:

   1. Antal hvide blodlegemer ≥ 2,0 × 109/L
   2. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L
   3. Blodpladeantal ≥ 75 × 109/L
   4. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (uden transfusion af pakkede røde blodlegemer inden for 2 uger efter dosering)

7. Har tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

   1. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN; < 2,0 × ULN for patienter med kendt Gilbert-syndrom eller levermetastaser)
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN, hvis levermetastaser er til stede)
   3. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5,0 × ULN, hvis lever- eller knoglemetastaser er til stede)
8. Har tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≤ 30,0 mL/minut/1,73 m2 (målt ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] formel)
9. Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN (eller internationalt normaliseringsforhold [INR] ≤ 1,3) og partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Bemærk: Patienter, som er i kronisk antikoagulantbehandling, kan tilmeldes, hvis målinternational normaliseret ratio (INR) er ≤ 2,5. for patienter, der har behov for dyb injektion af VO, skal INR være < 1,5 på injektionstidspunktet.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 til 1.
11. Forventet levetid på ≥ 3 måneder.
12. Mandlige og kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at undgå at blive gravide eller at imprægnere en partner og overholde kravet om højeffektiv prævention under behandlingen og i 90 dage efter sidste dosis af VO eller 5 måneder efter sidste dosis nivolumab.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta-human choriongonadotropin (β-hCG) test med en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende enheder β-hCG inden for 7 dage før den første dosis af programbehandling.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, vil ikke blive inkluderet i programmet:

1. Berettigelse til eller tidligere randomisering i Replimune kliniske forsøg NCT06264180 (IGNYTE3 forsøg).
2. Forudgående behandling med anti-CTLA-4-rettet terapi.
3. Mere end 2 linjer af systemisk terapi for avanceret melanom.
4. Kendt akut eller kronisk hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt akut eller kronisk hepatitis C-virus (defineret som HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist). Bemærk: Patienter, der er blevet effektivt behandlet, er berettiget til tilmelding. Patienter skal være negative for HBsAg og HCV RNA.
5. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion. Bemærk: Testning for HIV er ikke påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed eller klinisk indiceret.
6. Aktive signifikante herpetiske infektioner eller tidligere komplikationer af herps simplex virus (HSV)-1-infektion (f.eks. herpetisk keratitis eller encephalitis) eller kræver intermitterende eller kronisk brug af systemiske (orale eller intravenøse [IV]) antivirale midler med kendt antiherpetisk aktivitet (f.eks. acyclovir ). Bemærk: Patienter med sporadiske forkølelsessår kan tilmeldes, så længe der ikke er aktive forkølelsessår til stede på tidspunktet for første dosis af programbehandling.
7. Havde systemisk infektion, der krævede IV-antibiotika eller anden alvorlig aktiv infektion, der krævede antimikrobiel, antiviral eller antifungal behandling inden for 14 dage før dosering.
8. Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis på tidspunktet for screening. Patienter med kendte CNS-metastaser er kvalificerede, hvis de har modtaget SOC-behandling for CNS-sygdom (såsom stereotaktisk strålekirurgi eller radikal kirurgisk resektion efterfulgt af strålebehandling) og har sygdomsstabilitet på 2 efterfølgende scanninger udført med mindst 4 ugers interval.
9. Bevis på rygmarvskompression eller høj risiko for rygmarvskompression.
10. Serum lactat dehydrogenase > 2 × ULN.
11. Større operation ≤ 2 uger før programbehandling påbegyndes.
12. Ingen samtidig aktiv malignitet, der kræver behandling.
13. Anamnese med betydelig hjertesygdom, inklusive myocarditis eller kongestiv hjerteinsufficiens (defineret som New York Heart Association Functional Classification III eller IV), eller ustabil angina, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, cerebral vaskulær ulykke eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder fra første dosis af VO.
14. Anamnese med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi, undtagen dem, der er usandsynligt, at de gentager sig med standard modforanstaltninger (f.eks. hormonudskiftning efter binyrekrise).
15. Anamnese eller bevis for psykiatrisk stofmisbrug (herunder IV stofmisbrug) eller enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af de ovenfor beskrevne), som efter den behandlende læges mening ville udgøre en risiko for patientsikkerheden eller forstyrre programmets evaluering, procedurer eller afslutning.
16. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af programmet, forstyrre patientens deltagelse i hele varigheden eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter vurderingen af behandlende læge.
17. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling.
18. Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
19. Forudgående onkolytisk virusbehandling eller anden terapi givet ved intratumoral administration.
20. Blev givet en levende vaccine ≤ 28 dage før den første dosis programbehandling.
21. Systemiske kræftbehandlinger inden for 5 halveringstider eller 4 uger efter den første dosis, alt efter hvad der er kortest.
22. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel inden for 4 uger før den første dosis programbehandling.
23. Har tidligere modtaget strålebehandling og er ikke kommet sig efter strålebehandling.
24. Tilstande, der kræver behandling med immunsuppressive doser (> 10 mg pr. dag af prednison eller tilsvarende) af systemiske kortikosteroider bortset fra kortikosteroiderstatningsterapi 14 dage før indskrivning. Bemærk: Patienter, der har behov for en kort kur (≤ 7 dage) eller kortikosteroider (f.eks. som profylakse til billeddiagnostiske undersøgelser på grund af overfølsomhed over for kontrastmidler), er ikke udelukket. Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er kun tilladt, hvis dosis ikke overstiger 10 mg/dag prednisonækvivalent.
25. Anamnese med allergi eller følsomhed over for programmerede lægemiddelkomponenter (VO, nivolumab) eller tidligere monoklonalt antistofbehandling.
26. Behandling med botaniske præparater (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) beregnet til generel sundhedsstøtte eller til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før behandling.
27. Patienten er frihedsberøvet ved en administrativ eller retskendelse, eller i nødsituationer eller ufrivilligt indlagt på hospital.