Program rozszerzonego dostępu do VO (RP1) w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (RPL-EAP-001)

Kryteria włączenia:

Aby kwalifikować się do włączenia do programu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Dobrowolna zgoda na wyrażenie pisemnej świadomej zgody oraz chęci i możliwości spełnienia wymogów protokołu.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.
3. Histologicznie, cytologicznie lub klinicznie potwierdzona diagnoza nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka skóry w stadium IIIb, od IV/M1a do M1d, zgodnie z systemem oceny stopnia zaawansowania AJCC, wydanie 8.
4. Wcześniejsze leczenie schematem zawierającym anty-PD-1 w monoterapii lub w skojarzeniu (tj. LAG-3).
5. Ma ≥ 1 mierzalną i nadającą się do wstrzyknięcia zmianę o ≥ 1 cm najdłuższej średnicy (lub najkrótszej średnicy w przypadku węzłów chłonnych).

6. Ma odpowiednią funkcję hematologiczną, w tym:

   1. Liczba białych krwinek ≥ 2,0 × 109/l
   2. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 109/l
   3. Liczba płytek krwi ≥ 75 × 109/l
   4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL (bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 2 tygodni od podania)

7. Ma odpowiednią funkcję wątroby, w tym:

   1. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN; < 2,0 × GGN u pacjentów ze znanym zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby)
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × GGN (≤ 5,0 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby)
   3. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN (lub ≤ 5,0 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby lub kości)
8. Ma odpowiednią czynność nerek, definiowaną jako stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≤ 30,0 ml/min/1,73 m2 (mierzone przy użyciu wzoru opracowanego we współpracy z epidemiologią przewlekłej choroby nerek [CKD-EPI])
9. Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN (lub międzynarodowy współczynnik normalizacji [INR] ≤ 1,3) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Uwaga: Do badania można włączyć pacjentów przewlekle leczonych przeciwzakrzepowo, jeśli docelowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤ 2,5. u pacjentów wymagających głębokiego wstrzyknięcia VO, INR w momencie wstrzyknięcia musi wynosić < 1,5.
10. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 1.
11. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
12. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na unikanie zajścia w ciążę lub zapłodnienia partnera oraz przestrzegać wymogów dotyczących wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 90 dni po ostatniej dawce VO lub 5 miesięcy po ostatniej dawce niwolumabu.
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) w surowicy o minimalnej czułości 25 j.m./l lub równoważnych jednostek β-hCG w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia w ramach programu.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie zostaną objęci programem:

1. Kwalifikacja do lub poprzednia randomizacja w badaniu klinicznym Replimune NCT06264180 (badanie IGNYTE3).
2. Wcześniejsze leczenie terapią ukierunkowaną na anty-CTLA-4.
3. Ponad 2 linie terapii systemowej zaawansowanego czerniaka.
4. Znane ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (określane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znany ostry lub przewlekły wirus zapalenia wątroby typu C (określany jako wykryty kwas rybonukleinowy HCV [RNA] [jakościowy]). Uwaga: Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy zostali skutecznie wyleczeni. Pacjenci muszą mieć ujemny wynik testu na obecność HBsAg i RNA HCV.
5. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia lub nie jest wskazane klinicznie.
6. Aktywne, znaczące zakażenia wirusem opryszczki lub wcześniejsze powikłania zakażenia wirusem opryszczki pospolitej (HSV)-1 (np. opryszczkowe zapalenie rogówki lub zapalenie mózgu) lub wymagające sporadycznego lub przewlekłego stosowania ogólnoustrojowych (doustnych lub dożylnych [IV]) leków przeciwwirusowych o znanym działaniu przeciw opryszczce (np. acyklowir) ). Uwaga: Do badania można włączyć pacjentów cierpiących na sporadyczną opryszczkę, jeśli w momencie podania pierwszej dawki leczenia w ramach programu nie występowała aktywna opryszczka.
7. Jeśli w ciągu 14 dni przed podaniem leku wystąpiło zakażenie ogólnoustrojowe wymagające podania antybiotyków dożylnych lub inne poważne, aktywne zakażenie wymagające leczenia przeciwdrobnoustrojowego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego.
8. Znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w momencie badania przesiewowego. Do badania kwalifikują się pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do OUN, jeśli otrzymali leczenie SOC z powodu choroby OUN (takie jak radiochirurgia stereotaktyczna lub radykalna resekcja chirurgiczna z następczą radioterapią) i stabilizacja choroby w 2 kolejnych badaniach wykonanych w odstępie co najmniej 4 tygodni.
9. Dowody ucisku rdzenia kręgowego lub duże ryzyko ucisku rdzenia kręgowego.
10. Dehydrogenaza mleczanowa w surowicy > 2 × GGN.
11. Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach programu.
12. Brak współistniejącego aktywnego nowotworu złośliwego wymagającego leczenia.
13. Istotna choroba serca w wywiadzie, w tym zapalenie mięśnia sercowego lub zastoinowa niewydolność serca (zdefiniowana jako III lub IV klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association), niestabilna dławica piersiowa, poważna niekontrolowana arytmia serca, udar naczyniowy mózgu lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki VO.
14. W wywiadzie występowanie toksyczności zagrażającej życiu, związanej z wcześniejszą terapią immunologiczną, z wyjątkiem tych, których nawrót jest mało prawdopodobny po zastosowaniu standardowych środków zaradczych (np. hormonalna suplementacja po przełomie nadnerczowym).
15. Historia lub dowody zaburzeń psychicznych, nadużywania substancji (w tym nadużywania substancji dożylnych) lub innych klinicznie istotnych zaburzeń, stanów lub chorób (z wyjątkiem opisanych powyżej), które w opinii lekarza prowadzącego mogłyby stanowić ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta lub zakłócać ocenę programu, procedury lub jego realizację.
16. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki programu, przeszkodzić pacjentowi w uczestnictwie przez cały czas jego trwania lub w opinii lekarz leczący.
17. Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
18. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc wymagającego stosowania sterydów lub obecnego zapalenia płuc.
19. Wcześniejsza terapia wirusem onkolitycznym lub inna terapia podawana do guza.
20. Podawano żywą szczepionkę ≤ 28 dni przed pierwszą dawką leczenia w ramach programu.
21. Ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe w ciągu 5 okresów półtrwania lub 4 tygodni od pierwszej dawki, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
22. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu z użyciem badanego środka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w ramach programu.
23. Otrzymał wcześniej radioterapię i nie powrócił do zdrowia po radioterapii.
24. Stany wymagające leczenia dawkami immunosupresyjnymi (> 10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę) kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, innych niż stosowane w zastępczej terapii kortykosteroidami, 14 dni przed włączeniem do badania. Uwaga: Nie wyklucza się pacjentów wymagających krótkiego kursu (≤ 7 dni) lub kortykosteroidów (np. w profilaktyce badań obrazowych z powodu nadwrażliwości na środki kontrastowe). Dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, pod warunkiem że dawka nie przekracza równoważnika 10 mg prednizonu na dobę.
25. Historia alergii lub nadwrażliwości na składniki leku programu (VO, niwolumab) lub wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi.
26. Leczenie preparatami botanicznymi (np. suplementami ziołowymi lub tradycyjnymi lekami chińskimi) przeznaczonymi do ogólnego wspomagania zdrowia lub leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed leczeniem.
27. Pacjent zostaje pozbawiony wolności na mocy postanowienia administracyjnego lub sądowego, w trybie nagłym lub przymusowo hospitalizowany.