Un programa de acceso ampliado para VO (RP1) en combinación con nivolumab en pacientes con melanoma avanzado (RPL-EAP-001)

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para su inclusión en el programa:

1. Acuerdo voluntario para proporcionar consentimiento informado por escrito y voluntad y capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.
2. Hombre o mujer ≥18 años.
3. Diagnóstico histológico, citológico o clínicamente confirmado de melanoma cutáneo en estadio IIIb irresecable o metastásico a través de IV/M1a a M1d, según el sistema de estadificación del AJCC, 8.ª edición.
4. Tratamiento previo con un régimen que contenga anti-PD-1 como monoterapia o en combinación (es decir, LAG-3).
5. Tiene ≥ 1 lesión medible e inyectable de ≥ 1 cm de diámetro más largo (o diámetro más corto para los ganglios linfáticos).

6. Tiene una función hematológica adecuada que incluye:

   1. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2,0 × 109/L
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
   3. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L
   4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL (sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos dentro de las 2 semanas posteriores a la administración)

7. Tiene una función hepática adecuada, que incluye:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN; < 2,0 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert conocido o metástasis hepáticas)
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN (≤ 5,0 × LSN, si hay metástasis hepáticas presentes)
   3. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (o ≤ 5,0 × LSN, si hay metástasis hepáticas u óseas)
8. Tiene una función renal adecuada, definida como creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≤ 30,0 ml/minuto/1,73 m2 (medido utilizando la fórmula de colaboración entre la epidemiología de la enfermedad renal crónica [CKD-EPI])
9. Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN (o índice de normalización internacional [INR] ≤ 1,3) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Nota: Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante crónico pueden inscribirse si el índice internacional normalizado (INR) objetivo es ≤ 2,5. para los pacientes que requieren una inyección profunda de VO, el INR debe ser < 1,5 en el momento de la inyección.
10. Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 a 1.
11. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
12. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar evitar quedar embarazadas o embarazar a una pareja y cumplir con los requisitos de anticoncepción altamente eficaces durante el tratamiento y hasta 90 días después de la última dosis de VO, o 5 meses después de la última dosis de nivolumab.
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de beta-gonadotropina coriónica humana (β-hCG) sérica negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de β-hCG dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del programa.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no serán incluidos en el programa:

1. Elegibilidad o aleatorización previa en el ensayo clínico Replimune NCT06264180 (ensayo IGNYTE3).
2. Tratamiento previo con terapia dirigida anti-CTLA-4.
3. Más de 2 líneas de terapia sistémica para melanoma avanzado.
4. Hepatitis B aguda o crónica conocida (definida como reactivo al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o virus de la hepatitis C aguda o crónica conocida (definido como ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del VHC). Nota: Los pacientes que hayan sido tratados eficazmente son elegibles para la inscripción. Los pacientes deben tener resultados negativos para HBsAg y ARN del VHC.
5. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: No se requiere la prueba del VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local o esté clínicamente indicado.
6. Infecciones herpéticas significativas activas o complicaciones previas de la infección por el virus del herpes simple (VHS)-1 (p. ej., queratitis herpética o encefalitis) o requiere el uso intermitente o crónico de antivirales sistémicos (orales o intravenosos [IV]) con actividad antiherpética conocida (p. ej., aciclovir ). Nota: Se pueden inscribir pacientes con herpes labial esporádico siempre que no haya herpes labial activo en el momento de la primera dosis del tratamiento del programa.
7. Tuvo una infección sistémica que requirió antibióticos por vía intravenosa u otra infección activa grave que requirió tratamiento antimicrobiano, antiviral o antifúngico dentro de los 14 días anteriores a la administración de la dosis.
8. Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa en el momento de la selección. Los pacientes con metástasis conocidas en el SNC son elegibles si han recibido terapia SOC para la enfermedad del SNC (como radiocirugía estereotáxica o resección quirúrgica radical seguida de radioterapia) y tienen estabilidad de la enfermedad en 2 exploraciones posteriores realizadas al menos en un intervalo de 4 semanas.
9. Evidencia de compresión de la médula espinal o alto riesgo de compresión de la médula espinal.
10. Lactato deshidrogenasa sérica > 2 × LSN.
11. Cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del programa.
12. Ninguna neoplasia maligna activa concurrente que requiera tratamiento.
13. Antecedentes de enfermedad cardíaca significativa, incluida miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (definida como Clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association), o angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada, accidente vascular cerebral o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de VO.
14. Antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con inmunoterapia previa, excepto aquellos que es poco probable que reaparezcan con contramedidas estándar (p. ej., reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal).
15. Historial o evidencia de abuso de sustancias psiquiátricas (incluido el abuso de sustancias intravenosas) o cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativa (con excepción de las descritas anteriormente) que, en opinión del médico tratante, representaría un riesgo para la seguridad del paciente. o interferir con la evaluación, los procedimientos o la finalización del programa.
16. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del programa, interferir con la participación del paciente durante toda su duración o que no sea lo mejor para el paciente participar, en opinión del médico tratante.
17. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que requiere tratamiento sistémico.
18. Historia de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
19. Terapia previa con virus oncolíticos u otra terapia administrada por administración intratumoral.
20. Se le administró una vacuna viva ≤ 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del programa.
21. Terapias sistémicas contra el cáncer dentro de las 5 vidas medias o 4 semanas posteriores a la primera dosis, lo que sea más corto.
22. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del programa.
23. Ha recibido radioterapia previa y no se ha recuperado de la radioterapia.
24. Condiciones que requieren tratamiento con dosis inmunosupresoras (> 10 mg por día de prednisona o equivalente) de corticosteroides sistémicos distintos de la terapia de reemplazo de corticosteroides 14 días antes de la inscripción. Nota: No se excluyen los pacientes que requieren un ciclo breve (≤ 7 días) o corticosteroides (p. ej., como profilaxis para estudios de imágenes debido a hipersensibilidad a los agentes de contraste). Se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, sólo si la dosis no excede el equivalente de prednisona de 10 mg/día.
25. Antecedentes de alergia o sensibilidad a los componentes del fármaco del programa (VO, nivolumab) o tratamiento previo con anticuerpos monoclonales.
26. Tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos a base de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinadas al apoyo de la salud general o al tratamiento de la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento.
27. El paciente se encuentra privado de libertad por orden administrativa o judicial, o en un entorno de emergencia, o hospitalizado involuntariamente.