Program rozšířeného přístupu pro VO (RP1) v kombinaci s nivolumabem u pacientů s pokročilým melanomem (RPL-EAP-001)

Kritéria zahrnutí:

Aby byli pacienti způsobilí pro zařazení do programu, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolný souhlas s poskytnutím písemného informovaného souhlasu a ochoty a schopnosti splnit požadavky protokolu.
2. Muž nebo žena ≥18 let.
3. Histologicky, cytologicky nebo klinicky potvrzená diagnóza neresekabilního nebo metastatického stadia IIIb přes IV/M1a až M1d kožní melanom podle stagingového systému AJCC, 8. vydání.
4. Předchozí léčba režimem obsahujícím anti-PD-1 jako monoterapie nebo v kombinaci (tj. LAG-3).
5. Má ≥ 1 měřitelnou a injekční lézi o nejdelším průměru ≥ 1 cm (nebo nejkratším průměru u lymfatických uzlin).

6. Má adekvátní hematologické funkce včetně:

   1. Počet bílých krvinek ≥ 2,0 × 109/l
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l
   3. Počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l
   4. Hemoglobin ≥ 8 g/dl (bez balené transfuze červených krvinek do 2 týdnů po podání)

7. Má dostatečnou funkci jater, včetně:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN; < 2,0 × ULN u pacientů se známým Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami)
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
   3. Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5,0 × ULN, pokud jsou přítomny metastázy v játrech nebo kostech)
8. Má adekvátní funkci ledvin, definovanou jako sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≤ 30,0 ml/min/1,73 m2 (měřeno pomocí vzorce pro spolupráci v oblasti epidemiologie chronických onemocnění ledvin [CKD-EPI])
9. Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN (nebo mezinárodní normalizační poměr [INR] ≤ 1,3) a parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Poznámka: Pacienti, kteří jsou na chronické antikoagulační léčbě, mohou být zařazeni, pokud je cílový mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,5. u pacientů vyžadujících hlubokou injekci VO musí být INR < 1,5 v době injekce.
10. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.
11. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
12. Pacienti mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s tím, že se vyvarují otěhotnění nebo oplodnění partnerky a že budou dodržovat požadavek vysoce účinné antikoncepce během léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce VO nebo 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek β-hCG během 7 dnů před první dávkou programové léčby.

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení nebudou do programu zařazeni:

1. Způsobilost nebo předchozí randomizace v klinické studii Replimune NCT06264180 (studie IGNYTE3).
2. Předchozí léčba anti-CTLA-4 řízenou terapií.
3. Více než 2 linie systémové terapie pokročilého melanomu.
4. Je detekována známá akutní nebo chronická hepatitida B (definovaná jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známý akutní nebo chronický virus hepatitidy C (definovaná jako HCV ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní]). Poznámka: Pacienti, kteří byli účinně léčeni, mají nárok na zařazení. Pacienti musí být negativní na HBsAg a HCV RNA.
5. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Testování na HIV není vyžadováno, pokud není nařízeno místním zdravotnickým úřadem nebo klinicky indikováno.
6. Aktivní významné herpetické infekce nebo předchozí komplikace infekce virem herpes simplex (HSV)-1 (např. herpetická keratitida nebo encefalitida) nebo vyžadují intermitentní nebo chronické užívání systémových (perorálních nebo intravenózních [IV]) antivirotik se známou antiherpetickou aktivitou (např. acyklovir ). Poznámka: Pacienti se sporadickými opary mohou být zařazeni, pokud v době první dávky programové léčby nejsou přítomny žádné aktivní opary.
7. Měl systémovou infekci vyžadující IV antibiotika nebo jinou závažnou aktivní infekci vyžadující antimikrobiální, antivirovou nebo antifungální léčbu během 14 dnů před podáním dávky.
8. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida v době screeningu. Pacienti se známými metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud podstoupili terapii SOC pro onemocnění CNS (jako je stereotaktická radiochirurgie nebo radikální chirurgická resekce s následnou radioterapií) a mají stabilitu onemocnění na 2 následných skenech provedených alespoň ve 4týdenním intervalu.
9. Důkaz komprese míchy nebo vysokého rizika komprese míchy.
10. Sérová laktátdehydrogenáza > 2 × ULN.
11. Velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením programové léčby.
12. Žádná souběžná aktivní malignita vyžadující léčbu.
13. Anamnéza významného srdečního onemocnění včetně myokarditidy nebo městnavého srdečního selhání (definovaného jako funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association) nebo nestabilní angina pectoris, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, cerebrální cévní příhoda nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od první dávky VO.
14. Život ohrožující toxicita v anamnéze související s předchozí imunitní terapií s výjimkou těch, u kterých je nepravděpodobné, že by se opakovaly standardními protiopatřeními (např. hormonální substituce po adrenální krizi).
15. Anamnéza nebo důkazy o psychiatrickém, zneužívání návykových látek (včetně zneužívání návykových látek IV) nebo jakékoli jiné klinicky významné poruše, stavu nebo onemocnění (s výjimkou výše popsaných), které by podle názoru ošetřujícího lékaře představovaly riziko pro bezpečnost pacienta nebo zasahovat do hodnocení, postupů nebo dokončení programu.
16. Anamnéza nebo současné důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky programu, narušit účast pacienta po celou dobu trvání nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se ošetřujícího lékaře.
17. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu.
18. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
19. Předchozí léčba onkolytickým virem nebo jiná terapie podávaná intratumorálním podáním.
20. Byla podána živá vakcína ≤ 28 dní před první dávkou programové léčby.
21. Systémová protinádorová léčba během 5 poločasů nebo 4 týdnů po první dávce, podle toho, co je kratší.
22. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky během 4 týdnů před první dávkou programové léčby.
23. Podstoupil předchozí radioterapii a z radioterapie se nezotavil.
24. Stavy vyžadující léčbu imunosupresivními dávkami (> 10 mg za den prednisonu nebo ekvivalentu) systémových kortikosteroidů jiných než substitučních kortikosteroidů 14 dní před zařazením. Poznámka: Pacienti, kteří vyžadují krátkou kúru (≤ 7 dní) nebo kortikosteroidy (např. jako profylaxe pro zobrazovací studie kvůli přecitlivělosti na kontrastní látky), nejsou vyloučeni. Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, pouze pokud dávka nepřesahuje 10 mg/den ekvivalentu prednisonu.
25. Anamnéza alergie nebo citlivosti na složky programu (VO, nivolumab) nebo předchozí léčba monoklonálními protilátkami.
26. Léčba rostlinnými přípravky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) určenými k obecné podpoře zdraví nebo k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů před léčbou.
27. Pacient je zbaven svobody na základě správního nebo soudního příkazu, v nouzové situaci nebo nedobrovolně hospitalizován.