Um programa de acesso expandido para VO (RP1) em combinação com nivolumabe em pacientes com melanoma avançado (RPL-EAP-001)

Critérios de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inclusão no programa:

1. Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e vontade e capacidade de cumprir os requisitos do protocolo.
2. Homem ou mulher ≥18 anos.
3. Diagnóstico confirmado histologicamente, citologicamente ou clinicamente de estágio IIIb irressecável ou metastático, através de melanoma cutâneo IV/M1a a M1d, de acordo com o sistema de estadiamento AJCC, 8ª edição.
4. Tratamento prévio com um regime contendo anti-PD-1 em monoterapia ou em combinação (ou seja, LAG-3).
5. Tem ≥ 1 lesão mensurável e injetável de ≥ 1 cm no diâmetro mais longo (ou diâmetro mais curto para linfonodos).

6. Tem função hematológica adequada, incluindo:

   1. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2,0 × 109/L
   2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
   3. Contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L
   4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL (sem transfusão de concentrado de hemácias dentro de 2 semanas após a administração)

7. Tem função hepática adequada, incluindo:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN; < 2,0 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida ou metástases hepáticas)
   2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (≤ 5,0 × LSN, se houver metástases hepáticas)
   3. Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5,0 × LSN, se houver metástases hepáticas ou ósseas)
8. Tem função renal adequada, definida como creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≤ 30,0 mL/minuto/1,73 m2 (medido usando a fórmula da colaboração Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI])
9. Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN (ou razão de normalização internacional [INR] ≤ 1,3) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Nota: Pacientes em terapia anticoagulante crônica podem ser inscritos se a razão normalizada internacional (INR) alvo for ≤ 2,5. para pacientes que necessitam de injeção profunda de VO, o INR deve ser < 1,5 no momento da injeção.
10. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1.
11. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
12. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo devem concordar em evitar engravidar ou engravidar um parceiro e aderir aos requisitos de contracepção altamente eficaz durante o tratamento e 90 dias após a última dose de VO, ou 5 meses após a última dose de nivolumab.
13. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) sérico negativo com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de β-hCG dentro de 7 dias antes da primeira dose do programa de tratamento.

Critérios de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão incluídos no programa:

1. Elegibilidade ou randomização anterior no ensaio clínico Replimune NCT06264180 (ensaio IGNYTE3).
2. Tratamento prévio com terapia dirigida a anti-CTLA-4.
3. Mais de 2 linhas de terapia sistêmica para melanoma avançado.
4. Hepatite B aguda ou crônica conhecida (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C aguda ou crônica conhecida (definida como ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] do HCV é detectado). Nota: Pacientes que foram tratados de forma eficaz são elegíveis para inscrição. Os pacientes devem ser negativos para HBsAg e RNA de HCV.
5. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nota: O teste de HIV não é obrigatório, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local ou clinicamente indicado.
6. Infecções herpéticas significativas ativas ou complicações anteriores de infecção pelo vírus herps simplex (HSV)-1 (por exemplo, ceratite herpética ou encefalite) ou requer uso intermitente ou crônico de antivirais sistêmicos (orais ou intravenosos [IV]) com atividade anti-herpética conhecida (por exemplo, aciclovir ). Nota: Pacientes com herpes labial esporádico podem ser inscritos, desde que não haja herpes labial ativo no momento da primeira dose do tratamento do programa.
7. Teve infecção sistêmica que exigiu antibióticos intravenosos ou outra infecção ativa grave que exigiu tratamento antimicrobiano, antiviral ou antifúngico nos 14 dias anteriores à administração.
8. Metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa no momento da triagem. Pacientes com metástases conhecidas no SNC são elegíveis se tiverem recebido terapia SOC para doenças do SNC (como radiocirurgia estereotáxica ou ressecção cirúrgica radical seguida de radioterapia) e apresentarem estabilidade da doença em 2 exames subsequentes realizados com pelo menos um intervalo de 4 semanas.
9. Evidência de compressão da medula espinhal ou alto risco de compressão da medula espinhal.
10. Lactato desidrogenase sérica > 2 × LSN.
11. Cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o tratamento do programa.
12. Nenhuma malignidade ativa concomitante que exija tratamento.
13. História de doença cardíaca significativa, incluindo miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva (definida como Classificação Funcional III ou IV da New York Heart Association), ou angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses a partir da primeira dose de VO.
14. História de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia imunológica anterior, exceto aquelas que têm pouca probabilidade de recorrência com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após crise adrenal).
15. História ou evidência de abuso de substâncias psiquiátricas (incluindo abuso de substâncias intravenosas) ou qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção das descritas acima) que, na opinião do médico assistente, representaria um risco para a segurança do paciente ou interferir na avaliação, procedimentos ou conclusão do programa.
16. História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do programa, interferir na participação do paciente durante todo o período ou não ser do melhor interesse do paciente participar, na opinião do médico assistente.
17. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que requer tratamento sistêmico.
18. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite atual.
19. Terapia prévia com vírus oncolítico ou outra terapia administrada por administração intratumoral.
20. Foi administrada vacina viva ≤ 28 dias antes da primeira dose do tratamento do programa.
21. Terapias anticâncer sistêmicas dentro de 5 meias-vidas ou 4 semanas após a primeira dose, o que for mais curto.
22. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do programa.
23. Recebeu radioterapia anterior e não se recuperou da radioterapia.
24. Condições que requerem tratamento com doses imunossupressoras (> 10 mg por dia de prednisona ou equivalente) de corticosteroides sistêmicos, exceto para terapia de reposição de corticosteroides 14 dias antes da inscrição. Nota: Pacientes que necessitam de um curso breve (≤ 7 dias) ou corticosteróides (por exemplo, como profilaxia para estudos de imagem devido à hipersensibilidade a agentes de contraste) não são excluídos. Doses de reposição fisiológica de corticosteróides sistêmicos são permitidas, somente se a dose não exceder 10 mg/dia de equivalente de prednisona.
25. História de alergia ou sensibilidade aos componentes do medicamento do programa (VO, nivolumab) ou tratamento prévio com anticorpos monoclonais.
26. Tratamento com preparações botânicas (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) destinados ao apoio geral à saúde ou ao tratamento da doença em estudo nas 2 semanas anteriores ao tratamento.
27. Paciente privado de liberdade por ordem administrativa ou judicial, ou em situação de emergência, ou internado involuntariamente.