Ein erweitertes Zugangsprogramm für VO (RP1) in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (RPL-EAP-001)

Einschlusskriterien:

Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in das Programm in Frage zu kommen:

1. Freiwillige Vereinbarung zur Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung sowie der Bereitschaft und Fähigkeit, die Protokollanforderungen einzuhalten.
2. Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt.
3. Histologisch, zytologisch oder klinisch bestätigte Diagnose eines inoperablen oder metastasierten kutanen Melanoms im Stadium IIIb über IV/M1a bis M1d gemäß AJCC-Stufensystem, 8. Auflage.
4. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-haltigen Regime als Monotherapie oder in Kombination (d. h. LAG-3).
5. Hat ≥ 1 messbare und injizierbare Läsion mit ≥ 1 cm längstem Durchmesser (oder kürzestem Durchmesser bei Lymphknoten).

6. Hat eine ausreichende hämatologische Funktion, einschließlich:

   1. Anzahl weißer Blutkörperchen ≥ 2,0 × 109/l
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L
   3. Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/L
   4. Hämoglobin ≥ 8 g/dl (ohne Transfusion roter Blutkörperchen innerhalb von 2 Wochen nach der Dosierung)

7. Hat eine ausreichende Leberfunktion, einschließlich:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN; < 2,0 × ULN für Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen)
   2. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
   3. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5,0 × ULN, wenn Leber- oder Knochenmetastasen vorhanden sind)
8. Hat eine ausreichende Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≤ 30,0 ml/Minute/1,73 m2 (gemessen mit der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
9. Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN (oder International Normalization Ratio [INR] ≤ 1,3) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Hinweis: Patienten, die eine chronische Antikoagulanzientherapie erhalten, können aufgenommen werden, wenn die angestrebte internationale normalisierte Quote (INR) ≤ 2,5 beträgt. Bei Patienten, die eine tiefe VO-Injektion benötigen, muss der INR zum Zeitpunkt der Injektion < 1,5 sein.
10. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.
11. Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten.
12. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine Schwangerschaft oder die Schwangerschaft einer Partnerin zu vermeiden und sich während der Behandlung und 90 Tage nach der letzten VO-Dosis bzw. 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis an die Anforderungen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zu halten.
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Programmbehandlung ein negativer Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Test mit einer Mindestempfindlichkeit von 25 IU/L oder äquivalenten Einheiten β-hCG vorliegen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden nicht in das Programm aufgenommen:

1. Eignung für oder vorherige Randomisierung in der klinischen Replimune-Studie NCT06264180 (IGNYTE3-Studie).
2. Vorherige Behandlung mit einer gegen CTLA-4 gerichteten Therapie.
3. Mehr als 2 Linien systemischer Therapie für fortgeschrittenes Melanom.
4. Bekannte akute oder chronische Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntes akutes oder chronisches Hepatitis-C-Virus (definiert als Nachweis von HCV-Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ]). Hinweis: Patienten, die wirksam behandelt wurden, sind zur Einschreibung berechtigt. Die Patienten müssen HBsAg- und HCV-RNA-negativ sein.
5. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Hinweis: Ein HIV-Test ist nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben oder ist klinisch indiziert.
6. Aktive schwere Herpesinfektionen oder frühere Komplikationen einer Infektion mit dem Herps-simplex-Virus (HSV)-1 (z. B. herpetische Keratitis oder Enzephalitis) oder erfordern eine intermittierende oder chronische Anwendung systemischer (oraler oder intravenöser [IV]) Virostatika mit bekannter antiherpetischer Wirkung (z. B. Aciclovir). ). Hinweis: Patienten mit sporadisch auftretenden Fieberbläschen können aufgenommen werden, solange zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Programmbehandlung keine aktiven Fieberbläschen vorhanden sind.
7. Hatte innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung eine systemische Infektion, die intravenöse Antibiotika erforderte, oder eine andere schwere aktive Infektion, die eine antimikrobielle, antivirale oder antimykotische Behandlung erforderte.
8. Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis zum Zeitpunkt des Screenings. Patienten mit bekannten ZNS-Metastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine SOC-Therapie für ZNS-Erkrankungen erhalten haben (z. B. stereotaktische Radiochirurgie oder radikale chirurgische Resektion mit anschließender Strahlentherapie) und bei zwei aufeinanderfolgenden Scans, die mindestens im Abstand von 4 Wochen durchgeführt wurden, eine Krankheitsstabilität festgestellt wurde.
9. Hinweise auf eine Rückenmarkskompression oder ein hohes Risiko einer Rückenmarkskompression.
10. Serumlaktatdehydrogenase > 2 × ULN.
11. Größere Operation ≤ 2 Wochen vor Beginn der Programmbehandlung.
12. Keine gleichzeitige aktive maligne Erkrankung, die eine Behandlung erfordert.
13. Vorgeschichte einer schwerwiegenden Herzerkrankung, einschließlich Myokarditis oder kongestiver Herzinsuffizienz (definiert als New York Heart Association Functional Classification III oder IV), oder instabiler Angina pectoris, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung, zerebralem Gefäßunfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der ersten VO-Dosis.
14. Vorgeschichte lebensbedrohlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Immuntherapie, mit Ausnahme derjenigen, die mit Standard-Gegenmaßnahmen (z. B. Hormonersatz nach einer Nebennierenkrise) wahrscheinlich nicht erneut auftreten.
15. Anamnese oder Hinweise auf psychiatrische Störungen, Substanzmissbrauch (einschließlich IV-Substanzmissbrauch) oder andere klinisch bedeutsame Störungen, Zustände oder Krankheiten (mit Ausnahme der oben beschriebenen), die nach Ansicht des behandelnden Arztes ein Risiko für die Patientensicherheit darstellen würden oder die Programmbewertung, die Verfahren oder den Abschluss beeinträchtigen.
16. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse des Programms verfälschen, die Teilnahme des Patienten über die gesamte Dauer beeinträchtigen oder nach Ansicht des Patienten nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten behandelnder Arzt.
17. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert.
18. Vorgeschichte einer (nichtinfektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis aufweist.
19. Vorherige onkolytische Virustherapie oder andere Therapie durch intratumorale Verabreichung.
20. Wurde ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Programmbehandlung ein Lebendimpfstoff verabreicht.
21. Systemische Krebstherapien innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen nach der ersten Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
22. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Programmbehandlung daran teilgenommen.
23. Hat zuvor eine Strahlentherapie erhalten und hat sich von der Strahlentherapie nicht erholt.
24. Erkrankungen, die eine Behandlung mit immunsuppressiven Dosen (> 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) systemischer Kortikosteroide erfordern, mit Ausnahme einer Kortikosteroidersatztherapie 14 Tage vor der Einschreibung. Hinweis: Patienten, die eine kurze Kur (≤ 7 Tage) oder Kortikosteroide benötigen (z. B. als Prophylaxe für bildgebende Untersuchungen aufgrund einer Überempfindlichkeit gegen Kontrastmittel), sind nicht ausgeschlossen. Physiologische Ersatzdosen systemischer Kortikosteroide sind nur zulässig, wenn die Dosis 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag nicht überschreitet.
25. Vorgeschichte einer Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber Programmbestandteilen (VO, Nivolumab) oder einer früheren Behandlung mit monoklonalen Antikörpern.
26. Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Arzneimittel) zur allgemeinen Gesundheitsförderung oder zur Behandlung der untersuchten Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung.
27. Dem Patienten wird durch eine behördliche oder gerichtliche Anordnung die Freiheit entzogen, er befindet sich in einer Notsituation oder wird unfreiwillig ins Krankenhaus eingeliefert.