En undersøgelse af BEBT-209 i kombination med kemoterapi til behandling af avanceret triple-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Alder: ≥18 år gammel, kvinde;
2. Forsøgspersonen har fuldt ud forstået og er villig til at underskrive Informed Consent Form (ICF);
3. Bekræftet diagnose af HR-negativ, HER2-negativ lokalt tilbagevendende eller metastatisk brystkræft ved patologisk biopsi;
4. Østrogen- og progesteronreceptor immunhistokemisk vurdering af tumorvæv er negativ (defineret som <1 % nuklear farvning), og HER2 er negativ (dvs. ingen overekspression, inklusive lokal immunhistokemisk vurdering [0 eller 1+], eller immunhistokemisk vurdering [2+] med negativ in situ hybridiseringstest);
5. Forsøgspersonen har tidligere modtaget 1-2 linjer systemisk behandling (hvis progression inden for 12 måneder efter sidste behandling af adjuvans/ny adjuvans, kan det betragtes som én behandlingslinje);
6. Mindst én målbar læsion i overensstemmelse med responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 kriterier;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-1 og ingen nedgang i fysisk ydeevne i de seneste to uger;
8. Forventet levetid på mindst 12 uger;

9. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, defineret som følger:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm³ (1,5 × 10^9/L);
   2. Blodplader ≥ 100.000/mm³ (100 × 10^9/L);
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   4. Alanin Aminotransferase (ALT) eller Aspartat Transaminase (AST) begge ≤ 2,5 × ULN, når levermetastaser er til stede, ALT eller ASAT begge ≤ 5,0 × Øvre grænse for normal værdi (ULN);
   5. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, når levermetastaser er til stede, ≤ 3,0 × ULN;
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min (baseret på Cockcroft og Gault-formlen);
10. Alle akutte toksiske reaktioner fra tidligere anticancerbehandlinger eller kirurgiske procedurer er løst til baseline sværhedsgrad eller National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 ≤ Grad 1 (bortset fra alopeci eller andre toksiciteter, som efterforskeren vurderer ikke har nogen sikkerhedsrisiko til patienten);
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af studiemedicin og skal være villige til at bruge en medicinsk anerkendt, yderst effektiv præventionsmetode (såsom intrauterin enhed, p-piller eller kondomer) under undersøgelsesperioden og i en måned efter sidste administration af undersøgelsesmedicinen.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med gemcitabin;
2. Tidligere behandling med carboplatin for lokalt tilbagevendende ikke-operabel eller metastatisk brystkræft er tilladt, hvis det blev administreret i adjuverende eller neoadjuverende omgivelser mere end 6 måneder før det første metastatiske tilbagefald;
3. Samtidige metastaser i centralnervesystemet eller leptomeningeal sygdom, der kræver øjeblikkelig strålebehandling eller kortikosteroidbehandling; patienter skal seponere steroidmedicin i mindst 14 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet. Ingen stereotaktisk strålekirurgi inden for 7 dage eller strålebehandling af hele hjernen inden for 14 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet;
4. Tidligere modtagelse af hæmatopoietisk stamcelle- eller knoglemarvstransplantation;

5. Inden for 7 dage før studiestart har patienten modtaget følgende behandlinger:

   1. Medicin, der vides at være stærke hæmmere/inducere af CYP3A4;
   2. Medicin, der vides at forlænge QT-intervallet betydeligt eller forårsage torsades de pointes (antiarytmiske lægemidler såsom quinidin, disopyramid, procainamid, sotalol osv.);
6. Inden for 14 dage før studiestart har patienten modtaget strålebehandling, eller inden for 21 dage før studiestart har patienten modtaget anden afprøvende lægemiddelbehandling eller cytotoksisk kemoterapi;
7. Kendt historie med overfølsomhed eller formodede allergiske symptomer over for enhver komponent af BEBT-209, carboplatin eller gemcitabin;
8. I hviletilstand er det gennemsnitlige korrigerede QT-interval (QTc) opnået fra 3 elektrokardiogram (EKG) undersøgelser >480 msek (korrigeret ved hjælp af Fridericia-metoden); historie med langt QT-syndrom eller bekræftet familiehistorie med langt QT-syndrom; anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller aktuel brug af antiarytmiske lægemidler eller implantation af defibrilleringsanordninger til behandling af ventrikulære arytmier;
9. Ukontrollerede elektrolytforstyrrelser, der kan påvirke virkningen af ​​QTc-forlængende lægemidler (såsom hypocalcæmi <1,0 mmol/L, hypokaliæmi < nedre normalgrænse, hypomagnesiæmi <0,5 mmol/L), men genscreening er tilladt efter interventionel behandling;
10. Anamnese med myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, vedvarende arytmier ≥ Grad 2 i henhold til NCI CTCAE version 5.0, enhver grad af atrieflimren, koronar/perifer arterie bypass-operation, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke (inklusive symptomatisk iskæmisk angreb eller forbigående angreb) emboli);
11. Aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller kronisk diarré, kort tarmsyndrom eller enhver øvre gastrointestinal kirurgi, herunder gastrektomi; kendt malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der kan hæmme absorptionen af ​​BEBT-209;
12. Klinisk signifikante aktive infektioner, herunder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relaterede sygdomme. Aktiv hepatitis B er defineret som positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B e antigen (HBeAg), og HBV-DNA større end den øvre grænse for normalen for forskningscentret. Patienter med kvantitativt HBV-DNA, der er større end den øvre grænse for normalen for forskningscentret, får lov til at modtage antiviral behandling før screening for at reducere virusmængden til inden for normalområdet, men skal fortsat modtage antiviral behandling for hepatitis B under forsøget; aktiv hepatitis C er defineret som HCV RNA over detektionsgrænsen;
13. Diabetes med dårlig blodsukkerkontrol som vurderet af efterforskeren;
14. Kvinder, der planlægger at blive gravide igen inden for 5 år uden at have gennemgået oocyt-cryopreservation;
15. Nylige eller aktive selvmordstanker eller -adfærd;
16. Deltager i øjeblikket i eller er ved at deltage i andre interventionelle kliniske forsøg;
17. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller abnormiteter i laboratorieprøver, der kan øge risikoen for at deltage i undersøgelsen eller risikoen forbundet med administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet, eller forstyrre undersøgelsesresultaterne og enhver anden tilstand, som investigator vurderer. patienten er ikke egnet til at deltage i denne undersøgelse.