Eine Studie zu BEBT-209 in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter: ≥18 Jahre, weiblich;
2. Der Proband hat das Informed Consent Form (ICF) vollständig verstanden und ist bereit, es zu unterzeichnen.
3. Bestätigte Diagnose von HR-negativem, HER2-negativem lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs durch pathologische Biopsie;
4. Die immunhistochemische Beurteilung des Tumorgewebes mit dem Östrogen- und Progesteronrezeptor ist negativ (definiert als <1 % Kernfärbung) und HER2 ist negativ (d. h. keine Überexpression, einschließlich lokaler immunhistochemischer Beurteilung [0 oder 1+] oder immunhistochemischer Beurteilung [2+] mit negativer In-situ-Hybridisierungstest);
5. Der Proband hat zuvor 1–2 systemische Behandlungslinien erhalten (bei einer Progression innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Behandlung mit Adjuvans/neuem Adjuvans kann dies als eine Behandlungslinie betrachtet werden);
6. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Score von 0-1 und kein Rückgang der körperlichen Leistungsfähigkeit in den letzten zwei Wochen;
8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen;

9. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion, definiert wie folgt:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm³ (1,5 × 10^9/L);
   2. Blutplättchen ≥ 100.000/mm³ (100 × 10^9/L);
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l);
   4. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST), beide ≤ 2,5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen, ALT oder AST beide ≤ 5,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   5. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 3,0 × ULN;
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (basierend auf der Formel von Cockcroft und Gault);
10. Alle akuten toxischen Reaktionen aus früheren Krebsbehandlungen oder chirurgischen Eingriffen sind auf den Ausgangsschweregrad oder die National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 ≤ Grad 1 abgeklungen (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ansicht des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen). an den Patienten);
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und bereit sein, währenddessen eine medizinisch anerkannte, hochwirksame Verhütungsmethode (wie Intrauterinpessar, Antibabypille oder Kondome) anzuwenden während des Studienzeitraums und für einen Monat nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Gemcitabin;
2. Eine vorherige Behandlung mit Carboplatin bei lokal rezidivierendem inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs ist zulässig, wenn diese mehr als 6 Monate vor dem ersten metastasierten Rückfall im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting verabreicht wurde;
3. Gleichzeitige Metastasen des Zentralnervensystems oder eine leptomeningeale Erkrankung, die eine sofortige Strahlentherapie oder Kortikosteroidbehandlung erfordern; Patienten müssen die Steroidmedikation mindestens 14 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments absetzen. Keine stereotaktische Radiochirurgie innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
4. Vorheriger Erhalt einer hämatopoetischen Stammzell- oder Knochenmarktransplantation;

5. Innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn hat der Patient folgende Behandlungen erhalten:

   1. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind;
   2. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall erheblich verlängern oder Torsades de Pointes verursachen (Antiarrhythmika wie Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Sotalol usw.);
6. Innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn hat der Patient eine Strahlentherapie erhalten oder innerhalb von 21 Tagen vor Studienbeginn hat der Patient eine andere medikamentöse Prüfbehandlung oder eine zytotoxische Chemotherapie erhalten;
7. Bekannte Überempfindlichkeit oder vermutete allergische Symptome gegen einen der Bestandteile von BEBT-209, Carboplatin oder Gemcitabin;
8. Im Ruhezustand beträgt das durchschnittliche korrigierte QT-Intervall (QTc), das aus 3 Elektrokardiogramm-Untersuchungen (EKG) ermittelt wurde, >480 ms (korrigiert mit der Fridericia-Methode); Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms oder bestätigte Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms; Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder aktueller Gebrauch von Antiarrhythmika oder Implantation von Defibrillationsgeräten zur Behandlung ventrikulärer Arrhythmien;
9. Unkontrollierte Elektrolytstörungen, die die Wirkung von QTc-verlängernden Arzneimitteln beeinträchtigen können (z. B. Hypokalzämie <1,0 mmol/l, Hypokaliämie < untere Normgrenze, Hypomagnesiämie <0,5 mmol/l), ein erneutes Screening ist jedoch nach einer interventionellen Behandlung zulässig;
10. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, schwerer/instabiler Angina pectoris, anhaltenden Arrhythmien ≥ Grad 2 gemäß NCI CTCAE Version 5.0, jeglichem Grad von Vorhofflimmern, koronarer/peripherer arterieller Bypass-Operation, symptomatischer Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärem Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder symptomatischer Lungenentzündung). Embolie);
11. Aktive entzündliche Darmerkrankung oder chronischer Durchfall, Kurzdarmsyndrom oder eine Operation im oberen Gastrointestinaltrakt, einschließlich Gastrektomie; bekanntes Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die Absorption von BEBT-209 beeinträchtigen können;
12. Klinisch signifikante aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder im Zusammenhang mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS). Aktive Hepatitis B ist definiert als positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg) und HBV-DNA größer als die Obergrenze des Normalwerts für das Forschungszentrum. Patienten mit einer quantitativen HBV-DNA, die über der Obergrenze des Normalwerts des Forschungszentrums liegt, dürfen vor dem Screening eine antivirale Behandlung erhalten, um die Viruslast auf den normalen Bereich zu reduzieren, müssen jedoch während der Studie weiterhin eine antivirale Behandlung gegen Hepatitis B erhalten; aktive Hepatitis C ist definiert als HCV-RNA oberhalb der Nachweisgrenze;
13. Diabetes mit schlechter Blutzuckerkontrolle nach Einschätzung des Prüfarztes;
14. Frauen, die planen, innerhalb von 5 Jahren erneut schwanger zu werden, ohne sich einer Kryokonservierung der Eizellen unterzogen zu haben;
15. Aktuelle oder aktive Selbstmordgedanken oder -verhalten;
16. Derzeit an anderen interventionellen klinischen Studien teilnehmen oder kurz davor stehen, daran teilzunehmen;
17. Andere schwerwiegende akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Anomalien bei Labortests, die das Risiko der Teilnahme an der Studie oder das mit der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen können, sowie alle anderen vom Prüfer erachteten Erkrankungen Der Patient ist für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet.