Uno studio su BEBT-209 in combinazione con la chemioterapia per il trattamento del cancro al seno triplo negativo avanzato

Criteri di inclusione:

1. Età: ≥18 anni, femmina;
2. Il soggetto ha pienamente compreso ed è disponibile a sottoscrivere il Modulo di Consenso Informato (ICF);
3. Diagnosi confermata di carcinoma mammario HR negativo, HER2 negativo localmente ricorrente o metastatico mediante biopsia patologica;
4. La valutazione immunoistochimica dei recettori per estrogeni e progesterone del tessuto tumorale è negativa (definita come colorazione nucleare <1%) e HER2 è negativo (ovvero, nessuna sovraespressione, inclusa la valutazione immunoistochimica locale [0 o 1+], o la valutazione immunoistochimica [2+] con test di ibridazione in situ negativo);
5. Il soggetto ha ricevuto in precedenza 1-2 linee di trattamento sistemico (se la progressione entro 12 mesi dall'ultimo trattamento adiuvante/nuovo adiuvante può essere considerata come una linea di trattamento);
6. Almeno una lesione misurabile in conformità con i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1;
7. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-1 e nessun calo delle prestazioni fisiche nelle ultime due settimane;
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane;

9. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, definita come segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³ (1,5 × 10^9/L);
   2. Piastrine ≥ 100.000/mm³ (100 × 10^9/L);
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   4. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) entrambe ≤ 2,5 × ULN, quando sono presenti metastasi epatiche, ALT o AST entrambe ≤ 5,0 × Limite superiore del valore normale (ULN);
   5. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, quando sono presenti metastasi epatiche, ≤ 3,0 × ULN;
   6. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance stimata della creatinina ≥ 60 ml/min (basata sulla formula di Cockcroft e Gault);
10. Tutte le reazioni tossiche acute derivanti da precedenti trattamenti antitumorali o procedure chirurgiche si sono risolte al livello basale o ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) del National Cancer Institute versione 5.0 ≤ Grado 1 (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità che lo sperimentatore ritiene non presentino rischi per la sicurezza al paziente);
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio e devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo riconosciuto dal punto di vista medico e altamente efficace (come dispositivo intrauterino, pillola anticoncezionale o preservativi) durante durante il periodo di studio e per un mese dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con gemcitabina;
2. Un precedente trattamento con carboplatino per carcinoma mammario non resecabile o metastatico localmente ricorrente è consentito se è stato somministrato in ambito adiuvante o neoadiuvante più di 6 mesi prima della prima recidiva metastatica;
3. Metastasi concomitanti del sistema nervoso centrale o malattia leptomeningea che richiedono radioterapia immediata o trattamento con corticosteroidi; i pazienti devono interrompere la terapia con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Nessuna radiochirurgia stereotassica entro 7 giorni o radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
4. Precedente ricevimento di trapianto di cellule staminali ematopoietiche o di midollo osseo;

5. Entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio, il paziente ha ricevuto i seguenti trattamenti:

   1. Farmaci noti per essere potenti inibitori/induttori del CYP3A4;
   2. Farmaci noti per prolungare significativamente l'intervallo QT o causare torsioni di punta (farmaci antiaritmici come chinidina, disopiramide, procainamide, sotalolo, ecc.);
6. Entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio, il paziente ha ricevuto radioterapia, o entro 21 giorni prima dell'ingresso nello studio, il paziente ha ricevuto altri trattamenti farmacologici sperimentali o chemioterapia citotossica;
7. Anamnesi nota di ipersensibilità o sospetti sintomi allergici a qualsiasi componente di BEBT-209, carboplatino o gemcitabina;
8. In stato di riposo, l'intervallo QT corretto medio (QTc) ottenuto da 3 esami Elettrocardiogramma (ECG) è >480 msec (corretto utilizzando il metodo Fridericia); storia di sindrome del QT lungo o storia familiare confermata di sindrome del QT lungo; storia di aritmie ventricolari clinicamente significative, o uso attuale di farmaci antiaritmici o impianto di dispositivi di defibrillazione per il trattamento delle aritmie ventricolari;
9. Disturbi elettrolitici incontrollati che possono influenzare l'azione dei farmaci che prolungano l'intervallo QTc (come ipocalcemia <1,0 mmol/L, ipokaliemia <limite inferiore della norma, ipomagnesiemia <0,5 mmol/L), ma è consentito un nuovo screening dopo il trattamento interventistico;
10. Anamnesi di infarto miocardico, angina grave/instabile, aritmie persistenti ≥ Grado 2 secondo NCI CTCAE versione 5.0, qualsiasi grado di fibrillazione atriale, intervento chirurgico di bypass coronarico/arterioso periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio o insufficienza polmonare sintomatica embolia);
11. Malattia infiammatoria intestinale attiva o diarrea cronica, sindrome dell'intestino corto o qualsiasi intervento chirurgico del tratto gastrointestinale superiore inclusa la gastrectomia; sindrome da malassorbimento nota o altre condizioni che possono compromettere l'assorbimento di BEBT-209;
12. Infezioni attive clinicamente significative, tra cui l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV), le malattie note correlate al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). L'epatite B attiva è definita come positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'antigene e dell'epatite B (HBeAg) e HBV-DNA superiore al limite superiore della norma per il centro di ricerca. I pazienti con HBV DNA quantitativo superiore al limite superiore della norma per il centro di ricerca possono ricevere un trattamento antivirale prima dello screening per ridurre la carica virale entro l'intervallo normale, ma devono continuare a ricevere un trattamento antivirale per l'epatite B durante lo studio; l'epatite C attiva è definita come HCV RNA superiore al limite di rilevamento;
13. Diabete con scarso controllo della glicemia secondo il giudizio dello sperimentatore;
14. Donne che intendono concepire nuovamente entro 5 anni senza essersi sottoposte a crioconservazione degli ovociti;
15. Idea o comportamento suicidario recente o attivo;
16. Attualmente partecipa o sta per partecipare ad altri studi clinici interventistici;
17. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie dei test di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio di partecipazione allo studio o il rischio associato alla somministrazione del farmaco in studio o interferire con i risultati dello studio e qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore il paziente non è idoneo a partecipare a questo studio.