Un estudio de BEBT-209 en combinación con quimioterapia para el tratamiento del cáncer de mama avanzado triple negativo

Criterios de inclusión:

1. Edad: ≥18 años, mujer;
2. El sujeto ha comprendido plenamente y está dispuesto a firmar el Formulario de Consentimiento Informado (FCI);
3. Diagnóstico confirmado de cáncer de mama metastásico o localmente recurrente con HR negativo, HER2 negativo mediante biopsia patológica;
4. La evaluación inmunohistoquímica del receptor de estrógeno y progesterona del tejido tumoral es negativa (definida como <1% de tinción nuclear) y HER2 es negativa (es decir, sin sobreexpresión, incluida la evaluación inmunohistoquímica local [0 o 1+], o la evaluación inmunohistoquímica [2+] con pruebas de hibridación in situ negativas);
5. El sujeto ha recibido previamente 1-2 líneas de tratamiento sistémico (si la progresión dentro de los 12 meses posteriores al último tratamiento con adyuvante/nuevo adyuvante, puede considerarse como una línea de tratamiento);
6. Al menos una lesión medible de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1;
7. Puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 y sin disminución del rendimiento físico en las últimas dos semanas;
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas;

9. Función adecuada de órganos y médula ósea, definida de la siguiente manera:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm³ (1,5 × 10^9/L);
   2. Plaquetas ≥ 100.000/mm³ (100 × 10^9/L);
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   4. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST), ambas ≤ 2,5 × LSN, cuando hay metástasis hepática, ALT o AST ambas ≤ 5,0 × Límite superior del valor normal (LSN);
   5. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, cuando hay metástasis hepática, ≤ 3,0 × LSN;
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft y Gault);
10. Todas las reacciones tóxicas agudas de tratamientos anticancerígenos o procedimientos quirúrgicos previos se han resuelto a la gravedad inicial o a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 5.0 ≤ Grado 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que el investigador considere que no tienen riesgo de seguridad). al paciente);
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de la medicación del estudio y deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y médicamente reconocido (como un dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas o condones) durante el período del estudio y durante un mes después de la última administración del medicamento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con gemcitabina;
2. Se permite el tratamiento previo con carboplatino para el cáncer de mama metastásico o irresecable localmente recurrente si se administró en el entorno adyuvante o neoadyuvante más de 6 meses antes de la primera recaída metastásica;
3. Metástasis concurrentes del sistema nervioso central o enfermedad leptomeníngea que requieran radioterapia inmediata o tratamiento con corticosteroides; los pacientes deben suspender la medicación con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio. Ninguna radiocirugía estereotáxica dentro de los 7 días ni radioterapia total del cerebro dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
4. Recepción previa de trasplante de células madre hematopoyéticas o de médula ósea;

5. Dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio, el paciente ha recibido los siguientes tratamientos:

   1. Medicamentos que se sabe que son inhibidores/inductores potentes de CYP3A4;
   2. Medicamentos que se sabe que prolongan significativamente el intervalo QT o causan torsades de pointes (fármacos antiarrítmicos como quinidina, disopiramida, procainamida, sotalol, etc.);
6. Dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio, el paciente recibió radioterapia, o dentro de los 21 días anteriores al ingreso al estudio, el paciente recibió otro tratamiento con medicamentos en investigación o quimioterapia citotóxica;
7. Historia conocida de hipersensibilidad o sospecha de síntomas alérgicos a cualquier componente de BEBT-209, carboplatino o gemcitabina;
8. En estado de reposo, el intervalo QT corregido (QTc) promedio obtenido de 3 exámenes de electrocardiograma (ECG) es >480 ms (corregido mediante el método de Fridericia); antecedentes de síndrome de QT largo o antecedentes familiares confirmados de síndrome de QT largo; antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas, o uso actual de fármacos antiarrítmicos o implantación de dispositivos de desfibrilación para el tratamiento de arritmias ventriculares;
9. Alteraciones electrolíticas no controladas que pueden afectar la acción de los fármacos que prolongan el QTc (como hipocalcemia <1,0 mmol/L, hipopotasemia <límite inferior de lo normal, hipomagnesemia <0,5 mmol/L), pero se permite volver a realizar pruebas de detección después del tratamiento intervencionista;
10. Antecedentes de infarto de miocardio, angina grave/inestable, arritmias persistentes ≥ Grado 2 según NCI CTCAE versión 5.0, cualquier grado de fibrilación auricular, cirugía de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio o enfermedad pulmonar sintomática). embolia);
11. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o diarrea crónica, síndrome del intestino corto o cualquier cirugía gastrointestinal superior, incluida la gastrectomía; síndrome de malabsorción conocido u otras condiciones que puedan afectar la absorción de BEBT-209;
12. Infecciones activas clínicamente significativas, incluidas la hepatitis B (VHB), la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o las enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La hepatitis B activa se define como positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) y un ADN del VHB superior al límite superior normal para el centro de investigación. Los pacientes con ADN del VHB cuantitativo superior al límite superior normal para el centro de investigación pueden recibir tratamiento antiviral antes del examen para reducir la carga viral dentro del rango normal, pero deben continuar recibiendo tratamiento antiviral para la hepatitis B durante el ensayo; la hepatitis C activa se define como ARN del VHC por encima del límite de detección;
13. Diabetes con control deficiente del azúcar en sangre a juicio del investigador;
14. Mujeres que planean volver a concebir dentro de 5 años sin haberse sometido a criopreservación de ovocitos;
15. Ideación o comportamiento suicida reciente o activo;
16. Participando actualmente o a punto de participar en otros ensayos clínicos intervencionistas;
17. Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves o anomalías en las pruebas de laboratorio que puedan aumentar el riesgo de participar en el estudio o el riesgo asociado con la administración del fármaco del estudio, o interferir con los resultados del estudio, y cualquier otra condición que el investigador considere el paciente no es apto para participar en este estudio.