Um estudo de BEBT-209 em combinação com quimioterapia para o tratamento de câncer de mama triplo-negativo avançado

Critérios de inclusão:

1. Idade: ≥18 anos, sexo feminino;
2. O sujeito compreendeu totalmente e está disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE);
3. Diagnóstico confirmado de câncer de mama HR-negativo, HER2-negativo localmente recorrente ou metastático por biópsia patológica;
4. A avaliação imuno-histoquímica do receptor de estrogênio e progesterona do tecido tumoral é negativa (definida como coloração nuclear <1%) e HER2 é negativo (ou seja, sem superexpressão, incluindo avaliação imuno-histoquímica local [0 ou 1+] ou avaliação imuno-histoquímica [2+] com teste de hibridização in situ negativo);
5. O sujeito recebeu anteriormente 1-2 linhas de tratamento sistêmico (se houver progressão dentro de 12 meses após o último tratamento de adjuvante/novo adjuvante, pode ser considerado como uma linha de tratamento);
6. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1;
7. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 e nenhum declínio no desempenho físico nas últimas duas semanas;
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas;

9. Função adequada dos órgãos e da medula óssea, definida da seguinte forma:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10^9/L);
   2. Plaquetas ≥ 100.000/mm³ (100 × 10^9/L);
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   4. Alanina Aminotransferase (ALT) ou Aspartato Transaminase (AST) ambas ≤ 2,5 × LSN, quando há metástase hepática, ALT ou AST ambas ≤ 5,0 × Limite superior do valor normal (ULN);
   5. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, quando há metástase hepática, ≤ 3,0 × LSN;
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min (com base na fórmula de Cockcroft e Gault);
10. Todas as reações tóxicas agudas de tratamentos anticancerígenos ou procedimentos cirúrgicos anteriores foram resolvidas para a gravidade basal ou para os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE) versão 5.0 ≤ Grau 1 (exceto para alopecia ou outras toxicidades que o investigador considera não terem risco de segurança para o paciente);
11. Mulheres em idade fértil devem ter um teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores ao início da medicação do estudo e devem estar dispostas a usar um método contraceptivo altamente eficaz e clinicamente reconhecido (como dispositivo intrauterino, pílulas anticoncepcionais ou preservativos) durante o período do estudo e por um mês após a última administração do medicamento do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento prévio com gencitabina;
2. O tratamento prévio com carboplatina para câncer de mama metastático ou irressecável localmente recorrente é permitido se for administrado no ambiente adjuvante ou neoadjuvante mais de 6 meses antes da primeira recidiva metastática;
3. Metástases simultâneas no sistema nervoso central ou doença leptomeníngea que requerem radioterapia imediata ou tratamento com corticosteróides; os pacientes devem descontinuar a medicação esteróide por pelo menos 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Nenhuma radiocirurgia estereotáxica dentro de 7 dias ou radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento em estudo;
4. Recebimento prévio de transplante de células-tronco hematopoiéticas ou medula óssea;

5. Nos 7 dias anteriores à entrada no estudo, o paciente recebeu os seguintes tratamentos:

   1. Medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores/indutores do CYP3A4;
   2. Medicamentos conhecidos por prolongar significativamente o intervalo QT ou causar torsades de pointes (medicamentos antiarrítmicos como quinidina, disopiramida, procainamida, sotalol, etc.);
6. Dentro de 14 dias antes da entrada no estudo, o paciente recebeu radioterapia, ou dentro de 21 dias antes da entrada no estudo, o paciente recebeu outro tratamento medicamentoso experimental ou quimioterapia citotóxica;
7. História conhecida de hipersensibilidade ou suspeita de sintomas alérgicos a qualquer componente de BEBT-209, carboplatina ou gencitabina;
8. Em estado de repouso, a média do intervalo QT corrigido (QTc) obtido em 3 exames de eletrocardiograma (ECG) é >480 mseg (corrigido pelo método de Fridericia); história de síndrome do QT longo ou história familiar confirmada de síndrome do QT longo; história de arritmias ventriculares clinicamente significativas ou uso atual de medicamentos antiarrítmicos ou implantação de dispositivos de desfibrilação para tratamento de arritmias ventriculares;
9. Distúrbios eletrolíticos não controlados que podem afetar a ação de medicamentos que prolongam o QTc (como hipocalcemia <1,0mmol/L, hipocalemia < limite inferior do normal, hipomagnesemia <0,5mmol/L), mas a nova triagem é permitida após tratamento intervencionista;
10. História de infarto do miocárdio, angina grave/instável, arritmias persistentes ≥ Grau 2 de acordo com o NCI CTCAE versão 5.0, qualquer grau de fibrilação atrial, cirurgia de revascularização do miocárdio/vascular periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório ou doença pulmonar sintomática). embolia);
11. Doença inflamatória intestinal ativa ou diarreia crônica, síndrome do intestino curto ou qualquer cirurgia gastrointestinal superior, incluindo gastrectomia; síndrome de má absorção conhecida ou outras condições que possam prejudicar a absorção de BEBT-209;
12. Infecções ativas clinicamente significativas, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) ou doenças relacionadas à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Hepatite B ativa é definida como positiva para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou antígeno e da hepatite B (HBeAg) e HBV-DNA maior que o limite superior do normal para o centro de pesquisa. Os pacientes com ADN quantitativo do VHB superior ao limite superior do normal para o centro de investigação podem receber tratamento antiviral antes do rastreio para reduzir a carga viral para dentro do intervalo normal, mas devem continuar a receber tratamento antiviral para a hepatite B durante o ensaio; hepatite C ativa é definida como RNA do HCV acima do limite de detecção;
13. Diabetes com mau controle de açúcar no sangue conforme avaliação do investigador;
14. Mulheres que planejam engravidar novamente dentro de 5 anos sem terem sido submetidas à criopreservação de ovócitos;
15. Ideação ou comportamento suicida recente ou ativo;
16. Atualmente participando ou prestes a participar de outros ensaios clínicos intervencionistas;
17. Outras condições médicas ou psiquiátricas agudas ou crônicas graves ou anormalidades em testes laboratoriais que possam aumentar o risco de participação no estudo ou o risco associado à administração do medicamento do estudo, ou interferir nos resultados do estudo, e quaisquer outras condições que o investigador considere o paciente não é adequado para participar deste estudo.