En studie av BEBT-209 i kombinasjon med kjemoterapi for behandling av avansert trippel-negativ brystkreft

Inkluderingskriterier:

1. Alder: ≥18 år gammel, kvinne;
2. Emnet har fullt ut forstått og er villig til å signere skjemaet for informert samtykke (ICF);
3. Bekreftet diagnose av HR-negativ, HER2-negativ lokalt tilbakevendende eller metastatisk brystkreft ved patologisk biopsi;
4. Østrogen- og progesteronreseptor immunhistokjemisk vurdering av tumorvev er negativ (definert som <1 % nukleær farging), og HER2 er negativ (dvs. ingen overekspresjon, inkludert lokal immunhistokjemisk vurdering [0 eller 1+], eller immunhistokjemisk vurdering [2+] med negativ in situ hybridiseringstesting);
5. Pasienten har tidligere mottatt 1-2 linjer med systemisk behandling (hvis progresjon innen 12 måneder etter siste behandling av adjuvans/ny adjuvans kan det betraktes som én behandlingslinje);
6. Minst én målbar lesjon i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 kriterier;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-1, og ingen nedgang i fysisk ytelse de siste to ukene;
8. Forventet levetid på minst 12 uker;

9. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon, definert som følger:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm³ (1,5 × 10^9/L);
   2. Blodplater ≥ 100 000/mm³ (100 × 10^9/L);
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   4. Alanine Aminotransferase (ALT) eller Aspartat Transaminase (AST) begge ≤ 2,5 × ULN, når levermetastaser er tilstede, ALT eller ASAT begge ≤ 5,0 × Øvre normalverdi (ULN);
   5. Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, når levermetastaser er tilstede, ≤ 3,0 × ULN;
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller estimert kreatininclearance ≥ 60 ml/min (basert på Cockcroft og Gault-formelen);
10. Alle akutte toksiske reaksjoner fra tidligere kreftbehandlinger eller kirurgiske prosedyrer har løst seg til baseline alvorlighetsgrad eller National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 5.0 ≤ Grad 1 (bortsett fra alopecia eller andre toksisiteter som etterforskeren anser ikke har noen sikkerhetsrisiko til pasienten);
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før start av studiemedisinering, og må være villige til å bruke en medisinsk anerkjent, svært effektiv prevensjonsmetode (som intrauterin enhet, p-piller eller kondomer) under studieperioden og i én måned etter siste administrering av studiemedisinen.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med gemcitabin;
2. Tidligere behandling med karboplatin for lokalt residiverende inoperabel eller metastatisk brystkreft er tillatt hvis den ble administrert i adjuvant eller neoadjuvant setting mer enn 6 måneder før det første metastatiske tilbakefallet;
3. Samtidige metastaser i sentralnervesystemet eller leptomeningeal sykdom som krever umiddelbar strålebehandling eller kortikosteroidbehandling; Pasienter må seponere steroidmedisinering i minst 14 dager før første administrasjon av studiemedikamentet. Ingen stereotaktisk strålekirurgi innen 7 dager eller helhjernestrålebehandling innen 14 dager før første administrasjon av studiemedikamentet;
4. Tidligere mottak av hematopoetisk stamcelle- eller benmargstransplantasjon;

5. Innen 7 dager før studiestart har pasienten mottatt følgende behandlinger:

   1. Medisiner kjent for å være sterke hemmere/induktorer av CYP3A4;
   2. Medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet betydelig eller forårsake torsades de pointes (antiarytmiske legemidler som kinidin, disopyramid, prokainamid, sotalol, etc.);
6. Innen 14 dager før studiestart har pasienten mottatt strålebehandling, eller innen 21 dager før studiestart har pasienten mottatt annen utprøvende medikamentell behandling eller cellegiftkjemoterapi;
7. Kjent historie med overfølsomhet eller mistenkte allergiske symptomer mot noen komponent av BEBT-209, karboplatin eller gemcitabin;
8. I hviletilstand er gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTc) oppnådd fra 3 elektrokardiogram (EKG) undersøkelser >480 msek (korrigert ved hjelp av Fridericia-metoden); historie med langt QT-syndrom eller bekreftet familiehistorie med langt QT-syndrom; historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier, eller nåværende bruk av antiarytmiske legemidler eller implantasjon av defibrilleringsenheter for behandling av ventrikulære arytmier;
9. Ukontrollerte elektrolyttforstyrrelser som kan påvirke virkningen av QTc-forlengende legemidler (som hypokalsemi <1,0 mmol/L, hypokalemi < nedre normalgrense, hypomagnesemi <0,5 mmol/L), men ny screening er tillatt etter intervensjonsbehandling;
10. Anamnese med hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, vedvarende arytmier ≥ Grad 2 i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0, hvilken som helst grad av atrieflimmer, koronar/perifer arterie-bypass-operasjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke (inkludert symptomatisk iskemisk angrep eller forbigående angrep) emboli);
11. Aktiv inflammatorisk tarmsykdom eller kronisk diaré, kort tarmsyndrom eller annen øvre gastrointestinal kirurgi inkludert gastrektomi; kjent malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som kan svekke absorpsjonen av BEBT-209;
12. Klinisk signifikante aktive infeksjoner, inkludert hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV), kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relaterte sykdommer. Aktiv hepatitt B er definert som positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B e-antigen (HBeAg), og HBV-DNA større enn øvre normalgrense for forskningssenteret. Pasienter med kvantitativt HBV-DNA større enn øvre normalgrense for forskningssenteret får antiviral behandling før screening for å redusere virusmengden til innenfor normalområdet, men må fortsette å motta antiviral behandling for hepatitt B under forsøket; aktiv hepatitt C er definert som HCV RNA over deteksjonsgrensen;
13. Diabetes med dårlig blodsukkerkontroll som bedømt av etterforskeren;
14. Kvinner som planlegger å bli gravide igjen innen 5 år uten å ha gjennomgått oocyttkryokonservering;
15. Nylige eller aktive selvmordstanker eller -adferd;
16. Deltar for tiden i eller er i ferd med å delta i andre intervensjonelle kliniske studier;
17. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorietestavvik som kan øke risikoen for å delta i studien eller risikoen forbundet med administrering av studiemedikamentet, eller forstyrre studieresultatene, og andre forhold som etterforskeren vurderer. pasienten er ikke egnet til å delta i denne studien.