Исследование BEBT-209 в сочетании с химиотерапией для лечения распространенного трижды негативного рака молочной железы

Критерии включения:

1. Возраст: ≥18 лет, женщина;
2. Субъект полностью понял и готов подписать форму информированного согласия (ICF);
3. Подтвержденный диагноз HR-негативного, HER2-негативного локально-рецидивирующего или метастатического рака молочной железы с помощью патологической биопсии;
4. Иммуногистохимическая оценка рецепторов эстрогена и прогестерона опухолевой ткани отрицательна (определяется как ядерное окрашивание <1%), а HER2 является отрицательной (т. е. нет сверхэкспрессии, включая местную иммуногистохимическую оценку [0 или 1+] или иммуногистохимическую оценку [2+] с отрицательные результаты тестирования гибридизации in situ);
5. Субъект ранее получал 1-2 линии системного лечения (при прогрессировании в течение 12 месяцев после последнего лечения адъювантом/новым адъювантом это можно рассматривать как одну линию лечения);
6. По крайней мере, одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1;
7. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1, отсутствие снижения физической работоспособности за последние две недели;
8. Продолжительность жизни не менее 12 недель;

9. Адекватная функция органов и костного мозга определяется следующим образом:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм³ (1,5 × 10^9/л);
   2. Тромбоциты ≥ 100 000/мм³ (100 × 10^9/л);
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (90 г/л);
   4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартаттрансаминаза (АСТ) обе ≤ 2,5 × ВГН, при наличии метастазов в печени, АЛТ или АСТ оба ≤ 5,0 × Верхняя граница нормы (ВГН);
   5. Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × ВГН, при наличии метастазов в печени — ≤ 3,0 × ВГН;
   6. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта);
10. Все острые токсические реакции, вызванные предыдущим противораковым лечением или хирургическими процедурами, разрешились до исходной степени тяжести или до уровня 5.0 Общего терминологического критерия для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) < 1 степени (за исключением алопеции или других проявлений токсичности, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности). пациенту);
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата и должны быть готовы использовать признанный с медицинской точки зрения высокоэффективный метод контрацепции (например, внутриматочную спираль, противозачаточные таблетки или презервативы) во время беременности. периода исследования и в течение одного месяца после последнего приема исследуемого препарата.

Критерии исключения:

1. Предыдущее лечение гемцитабином;
2. Предыдущее лечение карбоплатином по поводу локально рецидивирующего неоперабельного или метастатического рака молочной железы разрешено, если оно проводилось в адъювантном или неоадъювантном режиме более чем за 6 месяцев до первого метастатического рецидива;
3. Сопутствующие метастазы в центральную нервную систему или лептоменингеальные заболевания, требующие немедленной лучевой терапии или лечения кортикостероидами; пациенты должны прекратить прием стероидов как минимум за 14 дней до первого приема исследуемого препарата. Отсутствие стереотаксической радиохирургии в течение 7 дней или лучевой терапии всего мозга в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата;
4. Предыдущее получение гемопоэтических стволовых клеток или трансплантация костного мозга;

5. В течение 7 дней до включения в исследование пациент получил следующее лечение:

   1. Лекарства, которые, как известно, являются сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4;
   2. Лекарства, которые, как известно, значительно удлиняют интервал QT или вызывают трепетание-мерцание (антиаритмические препараты, такие как хинидин, дизопирамид, прокаинамид, соталол и т. д.);
6. В течение 14 дней до включения в исследование пациент получал лучевую терапию или в течение 21 дня до включения в исследование пациент получал лечение другим исследуемым препаратом или цитотоксическую химиотерапию;
7. Известная гиперчувствительность или предполагаемые аллергические симптомы в анамнезе к любому компоненту BEBT-209, карбоплатину или гемцитабину;
8. В состоянии покоя средний скорректированный интервал QT (QTc), полученный по результатам 3 исследований электрокардиограммы (ЭКГ), составляет >480 мс (скорректировано с использованием метода Фридериции); синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или подтвержденный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT; клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе или использование в настоящее время антиаритмических препаратов или имплантация устройств дефибрилляции для лечения желудочковых аритмий;
9. Неконтролируемые электролитные нарушения, которые могут влиять на действие препаратов, удлиняющих интервал QTc (например, гипокальциемия <1,0 ммоль/л, гипокалиемия < нижней границы нормы, гипомагниемия <0,5 ммоль/л), но повторный скрининг допускается после интервенционного лечения;
10. Инфаркт миокарда в анамнезе, тяжелая/нестабильная стенокардия, персистирующие аритмии ≥ 2 степени по NCI CTCAE версии 5.0, фибрилляция предсердий любой степени, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку или симптоматическое легочное шунтирование). эмболия);
11. Активное воспалительное заболевание кишечника или хроническая диарея, синдром короткой кишки или любое хирургическое вмешательство на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, включая гастрэктомию; известный синдром мальабсорбции или другие состояния, которые могут ухудшить всасывание BEBT-209;
12. Клинически значимые активные инфекции, включая гепатит B (HBV), гепатит C (HCV), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевания, связанные с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Активный гепатит B определяется как положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или е-антиген гепатита B (HBeAg), а также уровень ДНК HBV, превышающий верхний предел нормы для исследовательского центра. Пациентам, у которых количественная ДНК ВГВ превышает верхний предел нормы для исследовательского центра, разрешается получать противовирусное лечение перед скринингом для снижения вирусной нагрузки до нормального диапазона, но они должны продолжать получать противовирусное лечение гепатита В во время исследования; активный гепатит С определяется как уровень РНК ВГС выше предела обнаружения;
13. Диабет с плохим контролем уровня сахара в крови по оценке исследователя;
14. Женщины, планирующие повторное зачатие в течение 5 лет без проведения криоконсервации ооцитов;
15. Недавние или активные суицидальные мысли или поведение;
16. В настоящее время участвует или собирается участвовать в других интервенционных клинических исследованиях;
17. Другие серьезные острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или отклонения от нормы лабораторных анализов, которые могут увеличить риск участия в исследовании или риск, связанный с введением исследуемого препарата, или повлиять на результаты исследования, а также любые другие условия, которые сочтет исследователь пациент не подходит для участия в этом исследовании.