Et fase II-studie af adjuverende immunterapi rettet mod KRAS G12D, KRAS G12V eller TP53 R175H for deltagere med avanceret mave-tarm-malignitet

• INKLUSIONSKRITERIER

• Fjernet pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC):

  • Resekeret pancreas duktalt adenokarcinom
  • Hvis stadium I-III har en historie med påviselig cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) efter resektion/lokal behandling af alle kendte sygdomme.

ELLER

--Hvis stadium I-III, har en historie med unormalt forhøjet cancerantigen (CA)19-9 ved diagnose (før operation) OG en historie med unormalt forhøjet postoperativ CA19-9 målt mindst 30 dage efter operationen OG en historie af den relative stigning af postoperativ CA19-9 på 2,6 gange eller mere sammenlignet med deltagerens postoperative baseline, som bekræftet af mindst to separate tests 3 ugers mellemrum.

ELLER

• Havde metastatisk sygdom (stadium IV) ved diagnosen og var nede i stadie med kemoterapi og gennemgik resektion.

  -Colorektale lever-, lunge- og/eller lymfeknudemetastaser (CRLM):

• Deltagere med stadium IV kolorektal cancer med metastaser til lever, lunge og/eller lymfeknuder, som blev fuldstændig behandlet med lokal terapi (resektion, ablation og/eller strålebehandling).

• Skal have en historie med påviselig ctDNA efter resektion/lokal behandling af al kendt sygdom.

  - Gastrointestinal carcinom (GIC):

• Deltagere med resekeret gastroøsofageal cancer, hepatocellulær cancer, cholangiocarcinom, duodenal, tyndtarm eller primær kolorektal cancer (dvs. patologisk stadium I-III til forskel fra CRLM).

• Skal have en historie med påviselig ctDNA efter resektion/lokal behandling af al kendt sygdom.

  • Bekræftelse af diagnosen kræft af NCI Laboratory of Pathology (LP).
  • Skal have en historie med:
• KRAS G12D mutation plus HLA-A*11:01

ELLER

--KRAS G12D mutation plus HLA-C*08:02

ELLER

--KRAS G12V mutation plus HLA-C*01:02

ELLER

• TP53 R175H mutation plus HLA-A*02:01.

  -Behandles med standard systemisk og/eller strålebehandling, hvis det er indiceret, medmindre deltageren nægter eller ikke tolererer standardregimet. For eksempel:

• Deltagere med PDAC bør modtage neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi (5-FU eller gemcitabin-baseret).
• Deltagere med CRLM skal have modtaget mindst én linje af 5FU-baseret kemoterapi (dvs. FOLFOX eller FOLFIRI).

• Deltagere med resekeret stadium III tyktarmskræft skulle have modtaget 5FU-baseret adjuverende terapi (dvs. FOLFOX eller FOLFIRI).

  • Kun CRLM: Deltagere med en historie med hjernemetastaser, der er blevet behandlet med stereotaktisk radiokirurgi eller resektion, skal være klinisk stabile i 3 måneder efter behandlingen for at være berettiget.
  • Alder >= 18 år og <= 72 år.
  • Klinisk præstationsstatus for ECOG 0 eller 1
  • Personer i den fødedygtige alder (IOCBP) skal acceptere at bruge højeffektiv prævention (hormonel, intrauterin enhed [IUD], abstinens, kirurgisk sterilisering) ved studiestart og op til og 12 måneder efter den sidste dosis kombineret kemoterapi. Personer, der kan blive far til børn, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode (barriere, kirurgisk sterilisering, afholdenhed) ved undersøgelsens start og op til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler. Vi vil også anbefale personer, der kan blive far til børn med partnere, der kan føde børn, bede deres partnere om at være i højeffektiv prævention (hormon, spiral, kirurgisk sterilisation). Individer, der kan far

børn må ikke fryse eller donere sæd inden for samme periode.

BEMÆRK: IOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering, eller som ikke er postmenopausal.

• Ammende deltagere skal være villige til at afbryde amningen fra påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen til 4 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.

• Viral test

  • Seronegativ for humant immundefektvirus (HIV) antistof.
  • Negativ for hepatitis B (HBV) overfladeantigen (HbsAg) og seronegativ for hepatitis C (HCV) antistof. Hvis HCV-antistoftesten er positiv, skal deltageren testes for tilstedeværelsen af ​​antigen ved RT-PCR og være HCV RNA-negativ for at være berettiget.

• Hæmatologi

  • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim
  • Hvide blodlegemer (WBC) >= 2500/mm^3
  • Blodpladetal >= 80.000/mm^3
  • Hæmoglobin > 8,0 g/dL.

• Kemi

  • Alaninaminotransferase (ALT) <= 5,0 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) <= 5,0 x ULN
  • Kreatinin <= 1,6 mg/dL
  • Total bilirubin <= 2,0 mg/dL, undtagen hos deltagere med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin < 3,0 mg/dL.
• Der skal være gået fire uger efter enhver tidligere systemisk terapi for cancer, eventuelle undersøgelsesmidler, kirurgiske procedurer eller begrænset feltstrålebehandling forud for randomisering, så længe relaterede større organtoksiciteter er nået op på grad 1 eller mindre i henhold til almindelige terminologikriterier for bivirkninger ( CTCAE) v.5.0.

BEMÆRK: Deltagere med uønskede hændelser Grad 2, som anses for irreversible og stabile og vil ikke forhindre administration af undersøgelseslægemidlet/interventionen eller forhindre overholdelse af undersøgelseskravene (f.eks. alopeci, perifer neuropati, laboratorieparametre ikke

ellers angivet i henhold til støtteberettigelseskriterierne) er en undtagelse fra dette kriterium og er støtteberettigede.

• Deltagerens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Er villig til at underskrive en holdbar fuldmagt.
• Deltagerne skal være co-tilmeldt på protokollerne 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols) og 09-C-0161 (Opfølgningsprotokol for emner, der tidligere er tilmeldt NCI Surgery Branch Studies).

EXKLUSIONSKRITERIER

• Utvetydige radiografiske tegn på resterende tumor.
• Deltagere med målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1-kriterier.
• Enhver form for sekundær immunsuppression.
• Aktive eller kroniske infektioner, der kræver antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral behandling.
• Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom og erhvervet immundefektsyndrom [AIDS]).
• Historie om større organ autoimmun sygdom.
• Samtidige opportunistiske infektioner.
• Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for cyclophosphamid, fludarabin eller aldesleukin.
• Anamnese med koronar revaskularisering eller iskæmiske symptomer.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <= 45 % for deltagere med en klinisk historie, der giver anledning til hjerteevaluering (f.eks. deltagere, der er >= 65 år gamle, eller som har en ventrikulær arytmi, inklusive men ikke begrænset til atrieflimren, ventrikulær takykardi , hjerteblok ELLER Deltagere < 65 år med hjerterisikofaktorer [fx diabetes, hypertension, fedme]).
• Forceret ekspiratorisk volumen i det første sekund (FEV1) <= 50 % forudsagt for deltagere med en klinisk historie, der foranledigede pulmonal evaluering (f.eks. en længere historie med cigaretrygning [>= 20 pakke-års rygehistorie inden for de seneste to år], symptomer

af respiratorisk dysfunktion, thoraxoperationer eller andre kliniske indikationer).

• Positiv beta-humant choriongonadotropin (beta-HCG) serum eller uringraviditetstest udført i IOCBP ved screening.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom vurderet ved sygehistorie og fysisk undersøgelse, som ikke er stabile og potentielt ville øge risikoen for deltageren.