Eine Phase-II-Studie zur adjuvanten Immuntherapie gegen KRAS G12D, KRAS G12V oder TP53 R175H bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Malignomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN

• Reseziertes duktales Pankreas-Adenokarzinom (PDAC):

  • Reseziertes duktales Adenokarzinom des Pankreas
  • Wenn im Stadium I–III nach Resektion/lokaler Behandlung aller bekannten Krankheiten in der Vorgeschichte nachweisbare zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) vorliegt.

ODER

--Wenn Stadium I-III, eine Vorgeschichte mit ungewöhnlich erhöhtem Krebsantigen (CA)19-9 zum Zeitpunkt der Diagnose (vor der Operation) UND eine Vorgeschichte mit ungewöhnlich erhöhtem postoperativem CA19-9, gemessen mindestens 30 Tage nach der Operation UND eine Vorgeschichte des relativen Anstiegs von postoperativem CA19-9 um das 2,6-Fache oder mehr im Vergleich zum postoperativen Ausgangswert des Teilnehmers, bestätigt durch zwei separate Tests im Abstand von mindestens 3 Wochen.

ODER

• Hatte zum Zeitpunkt der Diagnose eine metastasierende Erkrankung (Stadium IV) und wurde durch Chemotherapie ins Stadium herabgestuft und einer Resektion unterzogen.

  -Kolorektale Leber-, Lungen- und/oder Lymphknotenmetastasen (CRLM):

• Teilnehmer mit Darmkrebs im Stadium IV mit Metastasen in Leber, Lunge und/oder Lymphknoten, die vollständig mit lokaler Therapie (Resektion, Ablation und/oder Strahlentherapie) behandelt wurden.

• Nach Resektion/lokaler Behandlung aller bekannten Krankheiten muss in der Vorgeschichte nachweisbare ctDNA vorliegen.

  -Gastrointestinales Karzinom (GIC):

• Teilnehmer mit reseziertem gastroösophagealen Krebs, hepatozellulärem Krebs, Cholangiokarzinom, Zwölffingerdarm-, Dünndarm- oder primärem Darmkrebs (d. h. pathologischem Stadium I-III im Unterschied zu CRLM).

• Nach Resektion/lokaler Behandlung aller bekannten Krankheiten muss in der Vorgeschichte nachweisbare ctDNA vorliegen.

  • Bestätigung der Krebsdiagnose durch das NCI Laboratory of Pathology (LP).
  • Muss eine Vorgeschichte haben von:
• KRAS G12D-Mutation plus HLA-A*11:01

ODER

--KRAS G12D-Mutation plus HLA-C*08:02

ODER

--KRAS G12V-Mutation plus HLA-C*01:02

ODER

• TP53 R175H-Mutation plus HLA-A*02:01.

  -Wird mit standardmäßiger systemischer Therapie und/oder Strahlentherapie behandelt, sofern dies angezeigt ist, es sei denn, der Teilnehmer verweigert das Standardschema oder verträgt es nicht. Zum Beispiel:

• Teilnehmer mit PDAC sollten eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie (5-FU oder Gemcitabin-basiert) erhalten.
• Teilnehmer mit CRLM sollten mindestens eine Linie einer 5FU-basierten Chemotherapie (d. h. FOLFOX oder FOLFIRI) erhalten haben.

• Teilnehmer mit reseziertem Dickdarmkrebs im Stadium III sollten eine 5FU-basierte adjuvante Therapie (d. h. FOLFOX oder FOLFIRI) erhalten haben.

  • Nur CRLM: Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen, die mit stereotaktischer Radiochirurgie oder Resektion behandelt wurden, müssen nach der Behandlung drei Monate lang klinisch stabil sein, um teilnahmeberechtigt zu sein.
  • Alter >= 18 Jahre und <= 72 Jahre.
  • Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1
  • Personen im gebärfähigen Alter (IOCBP) müssen zustimmen, bei Studienbeginn und bis zu 12 Monate nach der letzten Dosis der kombinierten Chemotherapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung (Hormon, Intrauterinpessar [IUP], Abstinenz, chirurgische Sterilisation) anzuwenden. Personen, die Kinder zeugen können, müssen zustimmen, bei Studienbeginn und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Verhütungsmethode (Barriere, chirurgische Sterilisation, Abstinenz) anzuwenden. Wir empfehlen auch Personen, die Kinder mit Partnern zeugen können, die Kinder gebären können, ihre Partner zu bitten, sich einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zu unterziehen (Hormon, Spirale, chirurgische Sterilisation). Personen, die Vater werden können

Kinder dürfen im gleichen Zeitraum kein Sperma einfrieren oder spenden.

HINWEIS: Unter IOCBP versteht man jede Frau, bei der eine Menarche aufgetreten ist und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist.

• Stillende Teilnehmer müssen bereit sein, vom Beginn der Studienbehandlung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) mit dem Stillen aufzuhören.

• Virustests

  • Seronegativ für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
  • Negativ für Hepatitis B (HBV)-Oberflächenantigen (HbsAg) und seronegativ für Hepatitis C (HCV)-Antikörper. Wenn der HCV-Antikörpertest positiv ausfällt, muss der Teilnehmer durch RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigenen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein, um teilnahmeberechtigt zu sein.

• Hämatologie

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/mm^3 ohne Unterstützung von Filgrastim
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2500/mm^3
  • Thrombozytenzahl >= 80.000/mm^3
  • Hämoglobin > 8,0 g/dl.

• Chemie

  • Alaninaminotransferase (ALT) <= 5,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) <= 5,0 x ULN
  • Kreatinin <= 1,6 mg/dL
  • Gesamtbilirubin <= 2,0 mg/dl, außer bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinwert von < 3,0 mg/dl haben müssen.
• Vor der Randomisierung müssen vier Wochen nach einer vorherigen systemischen Krebstherapie, Prüfpräparaten, chirurgischen Eingriffen oder begrenzter Feldbestrahlung vergangen sein, sofern sich die damit verbundenen schwerwiegenden Organtoxizitäten auf Grad 1 oder weniger gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events erholt haben ( CTCAE) v.5.0.

HINWEIS: Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen Grad 2, die als irreversibel und stabil gelten und die Verabreichung des/der Studienmedikament(e)/Intervention nicht verhindern oder die Einhaltung der Studienanforderungen verhindern (z. B. Alopezie, periphere Neuropathie, Laborparameter nicht).

(anders als in den Zulassungskriterien angegeben) stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und sind förderfähig.

• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Bereit, eine dauerhafte Vollmacht zu unterzeichnen.
• Die Teilnehmer müssen für die Protokolle 03-C-0277 (Protokolle zur Zellernte und Vorbereitung für adoptive Zelltherapie in der Abteilung Chirurgie) und 09-C-0161 (Follow-up-Protokoll für Probanden, die zuvor für NCI-Studien zur Abteilung Chirurgie eingeschrieben waren) miteingeschrieben sein.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

• Eindeutiger radiologischer Nachweis eines Resttumors.
• Teilnehmer mit messbarer Krankheit gemäß RECIST v1.1-Kriterien.
• Jede Form der sekundären Immunsuppression.
• Aktive oder chronische Infektionen, die eine antimikrobielle, antimykotische oder antivirale Behandlung erfordern.
• Jede Form der primären Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit und erworbenes Immunschwächesyndrom [AIDS]).
• Vorgeschichte einer schweren Organ-Autoimmunerkrankung.
• Gleichzeitige opportunistische Infektionen.
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cyclophosphamid, Fludarabin oder Aldesleukin.
• Vorgeschichte einer Koronarrevaskularisation oder ischämischer Symptome.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <= 45 % für Teilnehmer mit einer klinischen Vorgeschichte, die eine kardiale Untersuchung erfordert (z. B. Teilnehmer, die >= 65 Jahre alt sind oder an ventrikulären Arrhythmien leiden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie , Herzblock ODER Teilnehmer < 65 Jahre mit kardialen Risikofaktoren [z. B. Diabetes, Bluthochdruck, Fettleibigkeit]).
• Forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) <= 50 % wird für Teilnehmer mit einer klinischen Vorgeschichte erwartet, die eine pulmonale Untersuchung erforderlich macht (z. B. eine längere Vorgeschichte des Zigarettenrauchens [>= 20 Packungsjahre Rauchervorgeschichte innerhalb der letzten zwei Jahre], Symptome).

bei Atemwegsstörungen, Thoraxoperationen oder anderen klinischen Indikationen).

• Positiver Schwangerschaftstest auf Beta-humanes Choriongonadotropin (Beta-HCG) im Serum oder Urin, durchgeführt in IOCBP beim Screening.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, die durch Anamnese und körperliche Untersuchung bewertet wurden und nicht stabil sind und möglicherweise das Risiko für den Teilnehmer erhöhen würden.