Исследование фазы II адъювантной иммунотерапии, нацеленной на KRAS G12D, KRAS G12V или TP53 R175H, для участников с распространенными злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

• Резецированная аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC):

  • Резецированная аденокарцинома протоков поджелудочной железы
  • Если на стадии I-III в анамнезе обнаруживается циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК) после резекции/местного лечения всех известных заболеваний.

ИЛИ

--Если стадия I-III, в анамнезе должен быть аномально повышенный раковый антиген (CA)19-9 при постановке диагноза (до операции) И в анамнезе аномально повышенный послеоперационный антиген CA19-9, измеренный по крайней мере через 30 дней после операции, И анамнез. относительного увеличения послеоперационного CA19-9 в 2,6 раза или более по сравнению с исходным послеоперационным уровнем участника, что подтверждено двумя отдельными тестами с интервалом не менее 3 недель.

ИЛИ

• На момент постановки диагноза у него было метастатическое заболевание (стадия IV), стадия химиотерапии была понижена, и ему была проведена резекция.

  -Колоректальные метастазы в печень, легкие и/или лимфатические узлы (CRLM):

• Участники с колоректальным раком IV стадии с метастазами в печень, легкие и/или лимфатические узлы, которые полностью лечились местной терапией (резекция, абляция и/или лучевая терапия).

• Должен иметь в анамнезе обнаруживаемую ктДНК после резекции/местного лечения всех известных заболеваний.

  -Желудочно-кишечная карцинома (ЖИК):

• Участники с резецированным желудочно-пищеводным раком, гепатоцеллюлярным раком, холангиокарциномой, раком двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки или первичным колоректальным раком (т. е. патологической стадией I-III в отличие от CRLM).

• Должен иметь в анамнезе обнаруживаемую ктДНК после резекции/местного лечения всех известных заболеваний.

  • Подтверждение диагноза рака Лабораторией патологии NCI (LP).
  • Должен иметь историю:
• Мутация KRAS G12D плюс HLA-A*11:01

ИЛИ

--Мутация KRAS G12D плюс HLA-C*08:02

ИЛИ

--Мутация KRAS G12V плюс HLA-C*01:02

ИЛИ

• Мутация TP53 R175H плюс HLA-A*02:01.

  -Лечиться стандартной системной и/или лучевой терапией, если указано, за исключением случаев отказа участника или непереносимости стандартного режима. Например:

• Участники с PDAC должны получать неоадъювантную или адъювантную химиотерапию (5-ФУ или на основе гемцитабина).
• Участники с CRLM должны были получить хотя бы одну линию химиотерапии на основе 5FU (т. е. FOLFOX или FOLFIRI).

• Участники с удаленным раком толстой кишки III стадии должны были получить адъювантную терапию на основе 5ФУ (т. е. FOLFOX или FOLFIRI).

  • Только CRLM: участники с метастазами в головном мозге в анамнезе, которые лечились с помощью стереотаксической радиохирургии или резекции, должны быть клинически стабильными в течение 3 месяцев после лечения, чтобы иметь право на участие.
  • Возраст >= 18 лет и <= 72 года.
  • Клинический статус ECOG 0 или 1
  • Лица детородного возраста (IOCBP) должны согласиться на использование высокоэффективной контрацепции (гормональные, внутриматочные средства [ВМС], воздержание, хирургическая стерилизация) при включении в исследование и в течение 12 месяцев после приема последней дозы комбинированной химиотерапии. Лица, которые могут стать отцом детей, должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции (барьерная, хирургическая стерилизация, воздержание) при включении в исследование и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. Мы также порекомендуем лицам, которые могут стать отцом детей от партнеров, способных вынашивать детей, попросить своих партнеров принять высокоэффективные противозачаточные средства (гормональные препараты, ВМС, хирургическую стерилизацию). Лица, которые могут стать отцом

дети не должны замораживать или сдавать сперму в течение одного и того же периода.

ПРИМЕЧАНИЕ. IOCBP определяется как любая женщина, у которой наступила менархе и которая не прошла успешную хирургическую стерилизацию или не находится в постменопаузе.

• Участники, кормящие грудью, должны быть готовы прекратить грудное вскармливание с момента начала исследуемого лечения в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата(ов).

• Вирусное тестирование

  • Серонегативные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
  • Отрицательный на поверхностный антиген гепатита B (HBV) (HbsAg) и серонегативный на антитела к гепатиту C (HCV). Если тест на антитела к ВГС положительный, то участник должен пройти тестирование на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и иметь отрицательный результат на РНК ВГС, чтобы иметь право на участие.

• Гематология

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) > 1000/мм^3 без поддержки филграстима
  • Лейкоциты (лейкоциты) >= 2500/мм^3
  • Количество тромбоцитов >= 80 000/мм^3
  • Гемоглобин > 8,0 г/дл.

• Химия

  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) <= 5,0 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) <= 5,0 x ВГН
  • Креатинин <= 1,6 мг/дл
  • Общий билирубин <= 2,0 мг/дл, за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть <3,0 мг/дл.
• Перед рандомизацией должно пройти четыре недели после любой предшествующей системной терапии рака, любых исследуемых агентов, хирургических процедур или ограниченной полевой лучевой терапии, если соответствующая токсичность основных органов восстановилась до степени 1 или ниже в соответствии с общими терминологическими критериями для нежелательных явлений ( CTCAE) v.5.0.

ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с нежелательными явлениями степени 2, которые считаются необратимыми и стабильными и не препятствуют введению исследуемого препарата(ов)/вмешательству или не препятствуют соблюдению требований исследования (например, алопеция, периферическая невропатия, лабораторные параметры, не

иное не указано в критериях отбора) являются исключением из этого критерия и имеют право на участие.

• Способность участника понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
• Готов подписать долгосрочную доверенность.
• Участники должны быть зарегистрированы совместно по протоколам 03-C-0277 (Протоколы адоптивной клеточной терапии отделения хирургии и сбора клеток) и 09-C-0161 (Протокол наблюдения для субъектов, ранее включенных в исследования отделения хирургии NCI).

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

• Однозначное рентгенологическое свидетельство остаточной опухоли.
• Участники с измеримым заболеванием по критериям RECIST v1.1.
• Любая форма вторичной иммуносупрессии.
• Активные или хронические инфекции, требующие противомикробного, противогрибкового или противовирусного лечения.
• Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит и синдром приобретенного иммунодефицита [СПИД]).
• История аутоиммунных заболеваний основных органов.
• Сопутствующие оппортунистические инфекции.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на циклофосфамид, флударабин или альдеслейкин.
• История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <= 45% для участников с клиническим анамнезом, требующим кардиологического обследования (например, участники старше 65 лет или имеющие желудочковые аритмии, включая, помимо прочего, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию) , блокада сердца ИЛИ Участники < 65 лет с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [например, диабет, гипертония, ожирение]).
• Объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) <= 50 % прогнозируется для участников с клиническим анамнезом, требующим обследования легких (например, длительная история курения [>= 20 пачек курения в течение последних двух лет], симптомы

респираторной дисфункции, торакальных операциях или других клинических показаниях).

• Положительный тест на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) в сыворотке или моче, выполненный в IOCBP при скрининге.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, оцененное по истории болезни и физическому осмотру, которое нестабильно и потенциально может увеличить риск для участника.