Uno studio di fase II sull'immunoterapia adiuvante mirata a KRAS G12D, KRAS G12V o TP53 R175H per partecipanti con neoplasie gastrointestinali avanzate

• CRITERI DI INCLUSIONE

• Adenocarcinoma duttale del pancreas resecato (PDAC):

  • Adenocarcinoma duttale del pancreas resecato
  • Se lo stadio I-III ha una storia di DNA tumorale circolante rilevabile (ctDNA) dopo resezione/trattamento locale di tutte le malattie conosciute.

O

--Se allo stadio I-III, avere una storia di antigene tumorale (CA)19-9 anormalmente elevato alla diagnosi (prima dell'intervento) E una storia di CA19-9 post-operatorio anormalmente elevato misurato almeno 30 giorni dopo l'intervento E un'anamnesi dell'aumento relativo del CA19-9 postoperatorio di 2,6 volte o più rispetto al basale postoperatorio del partecipante, come confermato da due test separati ad almeno 3 settimane di distanza.

O

• Avevano una malattia metastatica (stadio IV) alla diagnosi ed erano stati sottoposti a chemioterapia e sottoposti a resezione.

  -Metastasi colorettali del fegato, del polmone e/o dei linfonodi (CRLM):

• Partecipanti con cancro del colon-retto in stadio IV con metastasi al fegato, ai polmoni e/o ai linfonodi che sono stati completamente trattati con terapia locale (resezione, ablazione e/o radioterapia).

• Deve avere una storia di ctDNA rilevabile dopo resezione/trattamento locale di tutte le malattie conosciute.

  -Carcinoma gastrointestinale (GIC):

• Partecipanti con cancro gastroesofageo resecato, cancro epatocellulare, colangiocarcinoma, cancro duodenale, intestino tenue o cancro del colon-retto primario (cioè stadio patologico I-III distinto da CRLM).

• Deve avere una storia di ctDNA rilevabile dopo resezione/trattamento locale di tutte le malattie conosciute.

  • Conferma della diagnosi di cancro da parte del Laboratorio di Patologia NCI (LP).
  • Deve avere una storia di:
• Mutazione KRAS G12D più HLA-A*11:01

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--Mutazione KRAS G12D più HLA-C*08:02

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--Mutazione KRAS G12V più HLA-C*01:02

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• Mutazione TP53 R175H più HLA-A*02:01.

  -Trattato con sistemica standard e/o radioterapia se indicato, a meno che il partecipante non rifiuti o non tolleri il regime standard. Per esempio:

• I partecipanti con PDAC devono ricevere chemioterapia neoadiuvante o adiuvante (a base di 5-FU o gemcitabina).
• I partecipanti con CRLM dovrebbero aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia a base di 5FU (ad esempio FOLFOX o FOLFIRI).

• I partecipanti con cancro del colon in stadio III resecato avrebbero dovuto ricevere una terapia adiuvante basata su 5FU (ad esempio FOLFOX o FOLFIRI).

  • Solo CRLM: i partecipanti con una storia di metastasi cerebrali che sono stati trattati con radiochirurgia stereotassica o resezione devono essere clinicamente stabili per 3 mesi dopo il trattamento per essere idonei.
  • Età >= 18 anni e <= 72 anni.
  • Stato della prestazione clinica dell'ECOG 0 o 1
  • Gli individui in età fertile (IOCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (dispositivo ormonale, intrauterino [IUD], astinenza, sterilizzazione chirurgica) all'ingresso nello studio e fino a 12 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia combinata. Gli individui che possono generare figli devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (barriera, sterilizzazione chirurgica, astinenza) all'ingresso nello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Raccomanderemo inoltre alle persone che possono generare figli con partner che possono avere figli di chiedere ai loro partner di assumere un controllo delle nascite altamente efficace (ormonale, IUD, sterilizzazione chirurgica). Individui che possono generare

i bambini non devono congelare o donare lo sperma nello stesso periodo.

NOTA: IOCBP è definita come qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo alla sterilizzazione chirurgica o che non sia in postmenopausa.

• Le partecipanti che allattano al seno devono essere disposte a interrompere l'allattamento al seno dall'inizio del trattamento in studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco(i) in studio.

• Test virali

  • Sieronegativo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBV) (HbsAg) e sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C (HCV). Se il test degli anticorpi dell'HCV è positivo, il partecipante deve essere testato per la presenza dell'antigene mediante RT-PCR ed essere negativo all'HCV RNA per essere idoneo.

• Ematologia

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim
  • Globuli bianchi (WBC) >= 2500/mm^3
  • Conta piastrinica >= 80.000/mm^3
  • Emoglobina > 8,0 g/dl.

• Chimica

  • Alanina aminotransferasi (ALT) <= 5,0 x limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) <= 5,0 x ULN
  • Creatinina <= 1,6 mg/dl
  • Bilirubina totale <= 2,0 mg/dL, tranne nei partecipanti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL.
• Devono essere trascorse quattro settimane da qualsiasi precedente terapia sistemica per il cancro, qualsiasi agente sperimentale, procedura chirurgica o radioterapia a campo limitato prima della randomizzazione, a condizione che le principali tossicità d'organo correlate siano state recuperate al grado 1 o meno secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi ( CTCAE) v.5.0.

NOTA: Partecipanti con eventi avversi di Grado 2 ritenuti irreversibili e stabili e che non impediranno la somministrazione del/dei farmaco/i/intervento in studio né impediranno il rispetto dei requisiti dello studio (ad es. alopecia, neuropatia periferica, parametri di laboratorio non

diversamente specificato dai criteri di ammissibilità) costituiscono un'eccezione a questo criterio e sono ammissibili.

• Capacità di comprensione del partecipante e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disposto a firmare una procura duratura.
• I partecipanti devono essere co-iscritti ai protocolli 03-C-0277 (protocolli di raccolta cellulare e preparazione per la terapia cellulare adottiva del ramo chirurgico) e 09-C-0161 (protocollo di follow-up per soggetti precedentemente iscritti agli studi del ramo chirurgico dell'NCI).

CRITERI DI ESCLUSIONE

• Evidenza radiografica inequivocabile di tumore residuo.
• Partecipanti con malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
• Qualsiasi forma di immunosoppressione secondaria.
• Infezioni attive o croniche che richiedono un trattamento antimicrobico, antifungino o antivirale.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave e la sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS]).
• Anamnesi di malattia autoimmune dei principali organi.
• Infezioni opportunistiche concomitanti.
• Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata alla ciclofosfamide, alla fludarabina o all'aldesleuchina.
• Storia di rivascolarizzazione coronarica o sintomi ischemici.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <= 45% per i partecipanti con un'anamnesi clinica che richiede una valutazione cardiaca (ad esempio, partecipanti che hanno >= 65 anni di età o che hanno aritmie ventricolari, incluse ma non limitate a fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare , blocco cardiaco OPPURE Partecipanti di età < 65 anni con fattori di rischio cardiaco [ad esempio diabete, ipertensione, obesità]).
• Volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) <= 50% previsto per i partecipanti con una storia clinica che richiede una valutazione polmonare (ad esempio, una storia prolungata di fumo di sigaretta [>= storia di fumo di 20 pacchetti-anno negli ultimi due anni], sintomi

di disfunzione respiratoria, interventi chirurgici toracici o altre indicazioni cliniche).

• Test di gravidanza su siero o urina positivo alla gonadotropina corionica beta-umana (beta-HCG) eseguito in IOCBP allo screening.
• Malattia intercorrente incontrollata valutata dall'anamnesi e dall'esame fisico che non sono stabili e potrebbero potenzialmente aumentare il rischio per il partecipante.