Um estudo de fase II de imunoterapia adjuvante visando KRAS G12D, KRAS G12V ou TP53 R175H para participantes com doenças gastrointestinais avançadas

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

• Adenocarcinoma ductal do pâncreas ressecado (PDAC):

  • Adenocarcinoma ductal do pâncreas ressecado
  • Se o estágio I-III tiver histórico de DNA tumoral circulante detectável (ctDNA) após ressecção/tratamento local de todas as doenças conhecidas.

OU

--Se estágio I-III, ter histórico de antígeno de câncer (CA)19-9 anormalmente elevado no momento do diagnóstico (antes da cirurgia) E histórico de CA19-9 pós-operatório anormalmente elevado medido pelo menos 30 dias após a cirurgia E histórico do aumento relativo de CA19-9 pós-operatório de 2,6 vezes ou mais em comparação com a linha de base pós-operatória do participante, conforme confirmado por dois testes separados com pelo menos 3 semanas de intervalo.

OU

• Tinha doença metastática (estágio IV) no momento do diagnóstico e foi rebaixado com quimioterapia e submetido à ressecção.

  -Metástases colorretais hepáticas, pulmonares e/ou linfonodais (CRLM):

• Participantes com câncer colorretal em estágio IV com metástases no fígado, pulmão e/ou linfonodos que foram completamente tratados com terapia local (ressecção, ablação e/ou radioterapia).

• Deve ter um histórico de ctDNA detectável após ressecção/tratamento local de todas as doenças conhecidas.

  -Carcinoma gastrointestinal (CGI):

• Participantes com câncer gastroesofágico ressecado, câncer hepatocelular, colangiocarcinoma, duodenal, intestino delgado ou câncer colorretal primário (ou seja, estágio patológico I-III diferenciado de CRLM).

• Deve ter um histórico de ctDNA detectável após ressecção/tratamento local de todas as doenças conhecidas.

  • Confirmação do diagnóstico de câncer pelo Laboratório de Patologia do NCI (LP).
  • Deve ter um histórico de:
• Mutação KRAS G12D mais HLA-A*11:01

OU

--Mutação KRAS G12D mais HLA-C*08:02

OU

--Mutação KRAS G12V mais HLA-C*01:02

OU

• Mutação TP53 R175H mais HLA-A*02:01.

  -Tratado com radioterapia sistêmica e/ou padrão, se indicado, a menos que o participante recuse ou não tolerância ao regime padrão. Por exemplo:

• Os participantes com PDAC devem receber quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante (5-FU ou à base de gencitabina).
• Os participantes com CRLM deveriam ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia baseada em 5FU (ou seja, FOLFOX ou FOLFIRI).

• Os participantes com câncer de cólon ressecado em estágio III deveriam ter recebido terapia adjuvante baseada em 5FU (ou seja, FOLFOX ou FOLFIRI).

  • Apenas CRLM: Os participantes com histórico de metástases cerebrais que foram tratados com radiocirurgia estereotáxica ou ressecção devem estar clinicamente estáveis ​​​​por 3 meses após o tratamento para serem elegíveis.
  • Idade >= 18 anos e <= 72 anos.
  • Status de desempenho clínico de ECOG 0 ou 1
  • Indivíduos com potencial para engravidar (IOCBP) devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (hormonal, dispositivo intrauterino [DIU], abstinência, esterilização cirúrgica) no início do estudo e até 12 meses após a última dose de quimioterapia combinada. Indivíduos que podem gerar filhos devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz (barreira, esterilização cirúrgica, abstinência) no início do estudo e até 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. Também recomendaremos que indivíduos que possam gerar filhos com parceiros que possam gerar filhos peçam aos seus parceiros que tomem métodos anticoncepcionais altamente eficazes (hormonal, DIU, esterilização cirúrgica). Indivíduos que podem ser pais

as crianças não devem congelar ou doar esperma no mesmo período.

NOTA: IOCBP é definido como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica com sucesso ou que não está na pós-menopausa.

• Os participantes que amamentam devem estar dispostos a interromper a amamentação desde o início do tratamento do estudo até 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.

• Testes virais

  • Soronegativo para anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  • Negativo para antígeno de superfície (HbsAg) da hepatite B (HBV) e soronegativo para anticorpo da hepatite C (HCV). Se o teste de anticorpos do HCV for positivo, o participante deverá ser testado quanto à presença de antígeno por RT-PCR e ser negativo para RNA do HCV para ser elegível.

• Hematologia

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > 1.000/mm^3 sem suporte de filgrastim
  • Glóbulos brancos (leucócitos) >= 2.500/mm^3
  • Contagem de plaquetas >= 80.000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dL.

• Química

  • Alanina aminotransferase (ALT) <= 5,0 x limite superior do normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) <= 5,0 x LSN
  • Creatinina <= 1,6 mg/dL
  • Bilirrubina total <= 2,0 mg/dL, exceto em participantes com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL.
• Quatro semanas devem ter se passado após qualquer terapia sistêmica anterior para câncer, quaisquer agentes em investigação, procedimentos cirúrgicos ou radioterapia de campo limitada antes da randomização, desde que as principais toxicidades dos órgãos relacionados tenham se recuperado para o grau 1 ou menos de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos ( CTCAE) v.5.0.

NOTA: Participantes com eventos adversos de Grau 2 que são considerados irreversíveis e estáveis ​​e não impedirão a administração do(s) medicamento(s)/intervenção do estudo ou impedirão o cumprimento dos requisitos do estudo (por exemplo, alopecia, neuropatia periférica, parâmetros laboratoriais não

especificado de outra forma pelos critérios de elegibilidade) são uma exceção a este critério e são elegíveis.

• Capacidade do participante de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Disposto a assinar uma procuração durável.
• Os participantes devem ser co-inscritos nos protocolos 03-C-0277 (Colheita de células e preparação para protocolos de terapia celular adotiva do ramo cirúrgico) e 09-C-0161 (Protocolo de acompanhamento para indivíduos previamente inscritos em estudos do ramo cirúrgico do NCI).

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

• Evidência radiográfica inequívoca de tumor residual.
• Participantes com doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
• Qualquer forma de imunossupressão secundária.
• Infecções ativas ou crônicas que requerem tratamento antimicrobiano, antifúngico ou antiviral.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como Doença de Imunodeficiência Combinada Grave e Síndrome de Imunodeficiência Adquirida [AIDS]).
• História de doença autoimune de órgãos importantes.
• Infecções oportunistas concomitantes.
• História de reação grave de hipersensibilidade imediata à ciclofosfamida, fludarabina ou aldesleucina.
• História de revascularização coronariana ou sintomas isquêmicos.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <= 45% para participantes com histórico clínico que solicita avaliação cardíaca (por exemplo, participantes com >= 65 anos de idade ou que apresentam arritmias ventriculares, incluindo, mas não limitado a, fibrilação atrial, taquicardia ventricular , bloqueio cardíaco OU Participantes < 65 anos de idade com fatores de risco cardíaco [por exemplo, diabetes, hipertensão, obesidade]).
• Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) <= 50% do previsto para participantes com história clínica que requer avaliação pulmonar (por exemplo, história prolongada de tabagismo [>= histórico de tabagismo de 20 maços-ano nos últimos dois anos], sintomas

de disfunção respiratória, cirurgias torácicas ou outras indicações clínicas).

• Teste de gravidez de soro ou urina de gonadotrofina coriônica humana beta positivo (beta-HCG) realizado em IOCBP na triagem.
• Doença intercorrente não controlada avaliada pelo histórico médico e exame físico que não é estável e poderia aumentar potencialmente o risco para o participante.