Badanie II fazy dotyczące immunoterapii uzupełniającej ukierunkowanej na KRAS G12D, KRAS G12V lub TP53 R175H u uczestników z zaawansowanymi nowotworami przewodu pokarmowego

• KRYTERIA WŁĄCZENIA

• Wycięty gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC):

  • Wycięty gruczolakorak przewodowy trzustki
  • Jeśli w stadium I-III występuje wykrywalny krążący DNA guza (ctDNA) po resekcji/lokalnym leczeniu wszystkich znanych chorób.

LUB

--Jeśli stopień I-III ma w wywiadzie nieprawidłowo podwyższony poziom antygenu nowotworowego (CA)19-9 w chwili rozpoznania (przed operacją) ORAZ nieprawidłowo podwyższony poziom CA19-9 po operacji w wywiadzie, mierzony co najmniej 30 dni po operacji ORAZ wywiad względnego wzrostu pooperacyjnego CA19-9 wynoszącego 2,6-krotnie lub więcej w porównaniu z pooperacyjną wartością wyjściową uczestnika, co potwierdzono dwoma oddzielnymi testami w odstępie co najmniej 3 tygodni.

LUB

• W chwili rozpoznania miał chorobę przerzutową (stadium IV), a stopień zaawansowania choroby obniżono po chemioterapii i przeszedł resekcję.

  -Przerzuty do wątroby, płuc i/lub węzłów chłonnych (CRLM):

• Uczestnicy z rakiem jelita grubego w stadium IV z przerzutami do wątroby, płuc i/lub węzłów chłonnych, którzy zostali całkowicie wyleczeni terapią miejscową (resekcja, ablacja i/lub radioterapia).

• Musi mieć historię wykrywalnego ctDNA po resekcji/miejscowym leczeniu wszystkich znanych chorób.

  -Rak przewodu pokarmowego (GIC):

• Uczestnicy po resekcji raka żołądka przełyku, raka wątrobowokomórkowego, raka dróg żółciowych, dwunastnicy, jelita cienkiego lub pierwotnego raka jelita grubego (tj. stadium patologiczne I-III w odróżnieniu od CRLM).

• Musi mieć historię wykrywalnego ctDNA po resekcji/miejscowym leczeniu wszystkich znanych chorób.

  • Potwierdzenie rozpoznania nowotworu przez Laboratorium Patologii NCI (LP).
  • Musi mieć historię:
• Mutacja KRAS G12D plus HLA-A*11:01

LUB

--KRAS G12D mutacja plus HLA-C*08:02

LUB

--KRAS G12V mutacja plus HLA-C*01:02

LUB

• Mutacja TP53 R175H plus HLA-A*02:01.

  -Leczone standardową terapią ogólnoustrojową i/lub radioterapią, jeśli jest to wskazane, chyba że uczestnik odmówi lub nie toleruje standardowego schematu leczenia. Na przykład:

• Uczestnicy z PDAC powinni otrzymać chemioterapię neoadjuwantową lub adiuwantową (opartą na 5-FU lub gemcytabinie).
• Uczestnicy z CRLM powinni otrzymać co najmniej jedną linię chemioterapii opartej na 5FU (tj. FOLFOX lub FOLFIRI).

• Uczestnicy po resekcji raka okrężnicy w III stopniu zaawansowania powinni otrzymać terapię uzupełniającą opartą na 5FU (tj. FOLFOX lub FOLFIRI).

  • Tylko CRLM: Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy z przerzutami do mózgu w wywiadzie, którzy byli leczeni radiochirurgią stereotaktyczną lub resekcją, muszą być stabilni klinicznie przez 3 miesiące po leczeniu.
  • Wiek >= 18 lat i <= 72 lata.
  • Stan sprawności klinicznej ECOG 0 lub 1
  • Osoby w wieku rozrodczym (IOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (hormonalna, wkładka wewnątrzmaciczna, abstynencja, sterylizacja chirurgiczna) w momencie włączenia do badania oraz do 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki skojarzonej chemioterapii. Osoby mogące spłodzić dzieci muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (bariera, sterylizacja chirurgiczna, abstynencja) w momencie przystąpienia do badania i do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Będziemy także polecać osobom mogącym mieć dzieci, a partnerzy mogący mieć dzieci poprosić swoich partnerów o stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (sterylizacja hormonalna, wkładka domaciczna, sterylizacja chirurgiczna). Osoby, które mogą zostać ojcem

dzieciom nie wolno zamrażać ani oddawać nasienia w tym samym okresie.

UWAGA: IOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła pomyślnie sterylizacji chirurgicznej lub która nie jest w wieku pomenopauzalnym.

• Uczestniczki karmienia piersią muszą wyrazić chęć zaprzestania karmienia piersią od rozpoczęcia leczenia badanego przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku(ów).

• Testy wirusowe

  • Seronegatywny w kierunku przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
  • Wynik ujemny pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HbsAg) i seronegatywny pod względem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). Jeżeli wynik testu na przeciwciała HCV jest pozytywny, aby kwalifikować się do udziału w programie, uczestnik musi zostać przebadany na obecność antygenu metodą RT-PCR i mieć ujemny wynik na obecność RNA HCV.

• Hematologia

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1000/mm^3 bez wsparcia filgrastymem
  • Białe krwinki (WBC) >= 2500/mm^3
  • Liczba płytek krwi >= 80 000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl.

• Chemia

  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) <= 5,0 x górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) <= 5,0 x GGN
  • Kreatynina <= 1,6 mg/dL
  • Bilirubina całkowita <= 2,0 mg/dl, z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita musi wynosić < 3,0 mg/dl.
• Muszą upłynąć cztery tygodnie od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii systemowej raka, jakichkolwiek badanych środków, zabiegów chirurgicznych lub ograniczonej radioterapii terenowej przed randomizacją, o ile powiązane z nimi toksyczności dla głównych narządów powróciły do ​​stopnia 1. lub niższego według Wspólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych (Common Terminology Criteria for Adverse Events). CTCAE) wersja 5.0.

UWAGA: Uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane 2. stopnia, które uznaje się za nieodwracalne i stabilne i które nie uniemożliwiają podania badanego leku/interwencji ani spełnienia wymagań badania (np. łysienie, neuropatia obwodowa, parametry laboratoryjne nie

określone inaczej w kryteriach kwalifikowalności) stanowią wyjątek od tego kryterium i kwalifikują się.

• Zdolność uczestnika do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Chętnie podpiszę trwałe pełnomocnictwo.
• Uczestnicy muszą być zapisani wspólnie zgodnie z protokołami 03-C-0277 (Protokoły pobierania komórek i przygotowania do adopcyjnej terapii komórkowej w oddziale chirurgicznym) i 09-C-0161 (Protokół obserwacji kontrolnej dla pacjentów wcześniej zapisanych do badań oddziału chirurgii NCI).

KRYTERIA WYKLUCZENIA

• Jednoznaczne dowody radiograficzne guza resztkowego.
• Uczestnicy z mierzalną chorobą zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
• Jakakolwiek forma wtórnej immunosupresji.
• Aktywne lub przewlekłe infekcje wymagające leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego.
• Jakakolwiek postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężki złożony niedobór odporności i zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS]).
• Historia głównych chorób autoimmunologicznych narządów.
• Współistniejące infekcje oportunistyczne.
• Historia ciężkiej, natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na cyklofosfamid, fludarabinę lub aldesleukinę.
• Historia rewaskularyzacji wieńcowej lub objawy niedokrwienne.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <= 45% w przypadku uczestników z wywiadem klinicznym wymagającym oceny kardiologicznej (np. uczestnicy w wieku >= 65 lat lub z komorowymi zaburzeniami rytmu, w tym między innymi migotaniem przedsionków, częstoskurczem komorowym , blok serca LUB uczestnicy w wieku < 65 lat z kardiologicznymi czynnikami ryzyka [np. cukrzycą, nadciśnieniem, otyłością]).
• Wymuszona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) <= 50% przewidywana dla uczestników z wywiadem klinicznym wymagającym oceny płuc (np. długotrwała historia palenia papierosów [>= 20 paczkolat palenia w ciągu ostatnich dwóch lat], objawy

dysfunkcji układu oddechowego, operacji klatki piersiowej lub innych wskazań klinicznych).

• Dodatni wynik testu ciążowego na obecność beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-HCG) w surowicy lub moczu wykonany w IOCBP podczas badania przesiewowego.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, oceniana na podstawie wywiadu i badania fizykalnego, która nie jest stabilna i potencjalnie zwiększa ryzyko dla uczestnika.