En fase II-studie av adjuvant immunterapi rettet mot KRAS G12D, KRAS G12V eller TP53 R175H for deltakere med avanserte gastrointestinale maligniteter

• INKLUSJONSKRITERIER

• Reseksjonert bukspyttkjertel duktalt adenokarsinom (PDAC):

  • Reseksjonert pankreas duktalt adenokarsinom
  • Hvis stadium I-III har en historie med påviselig sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) etter reseksjon/lokal behandling av all kjent sykdom.

ELLER

--Hvis stadium I-III, har en historie med unormalt forhøyet kreftantigen (CA)19-9 ved diagnose (før operasjonen) OG en historie med unormalt forhøyet postoperativ CA19-9 målt minst 30 dager etter operasjonen OG en historie av den relative økningen av postoperativ CA19-9 på 2,6 ganger eller mer sammenlignet med deltakerens postoperative baseline, som bekreftet av minst to separate tester 3 ukers mellomrom.

ELLER

• Hadde metastatisk sykdom (stadium IV) ved diagnose og ble nedtrappet med kjemoterapi og gjennomgikk reseksjon.

  -Kokolorektale lever-, lunge- og/eller lymfeknutemetastaser (CRLM):

• Deltakere med stadium IV kolorektal kreft med metastaser til lever, lunge og/eller lymfeknuter som ble fullstendig behandlet med lokal terapi (reseksjon, ablasjon og/eller strålebehandling).

• Må ha en historie med påviselig ctDNA etter reseksjon/lokal behandling av all kjent sykdom.

  - Gastrointestinal karsinom (GIC):

• Deltakere med resekert gastroøsofageal kreft, hepatocellulær kreft, kolangiokarsinom, tolvfingertarm, tynntarm eller primær kolorektal kreft (dvs. patologisk stadium I-III til forskjell fra CRLM).

• Må ha en historie med påviselig ctDNA etter reseksjon/lokal behandling av all kjent sykdom.

  • Bekreftelse av diagnose av kreft av NCI Laboratory of Pathology (LP).
  • Må ha en historie med:
• KRAS G12D mutasjon pluss HLA-A*11:01

ELLER

--KRAS G12D mutasjon pluss HLA-C*08:02

ELLER

--KRAS G12V mutasjon pluss HLA-C*01:02

ELLER

• TP53 R175H mutasjon pluss HLA-A*02:01.

  - Behandles med standard systemisk og/eller strålebehandling hvis indisert med mindre deltakeren nekter eller ikke tolererer standardregimet. For eksempel:

• Deltakere med PDAC bør få neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi (5-FU eller gemcitabin-basert).
• Deltakere med CRLM bør ha mottatt minst én linje med 5FU-basert kjemoterapi (dvs. FOLFOX eller FOLFIRI).

• Deltakere med resekert stadium III tykktarmskreft bør ha fått 5FU-basert adjuvant terapi (dvs. FOLFOX eller FOLFIRI).

  • Kun CRLM: Deltakere med en historie med hjernemetastaser som har blitt behandlet med stereotaktisk radiokirurgi eller reseksjon må være klinisk stabile i 3 måneder etter behandling for å være kvalifisert.
  • Alder >= 18 år og <= 72 år.
  • Klinisk ytelsesstatus for ECOG 0 eller 1
  • Personer i fertil alder (IOCBP) må godta å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell, intrauterin enhet [IUD], abstinens, kirurgisk sterilisering) ved studiestart og opp til og 12 måneder etter siste dose med kombinert kjemoterapi. Personer som kan bli far til barn må samtykke i å bruke en effektiv prevensjonsmetode (barriere, kirurgisk sterilisering, avholdenhet) ved studiestart og inntil 4 måneder etter siste dose av studiemedikamenter. Vi vil også anbefale personer som kan bli far til barn med partnere som kan føde barn, be sine partnere om å være på svært effektiv prevensjon (hormonell spiral, kirurgisk sterilisering). Individer som kan far

barn må ikke fryse eller donere sæd innen samme periode.

MERK: IOCBP er definert som enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering eller som ikke er postmenopausal.

• Ammende deltakere må være villige til å avbryte amming fra studiebehandlingsstart til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet(e).

• Viral testing

  • Seronegativ for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV).
  • Negativ for hepatitt B (HBV) overflateantigen (HbsAg), og seronegativ for hepatitt C (HCV) antistoff. Hvis HCV-antistofftesten er positiv, må deltakeren testes for tilstedeværelse av antigen ved RT-PCR og være HCV RNA-negativ for å være kvalifisert.

• Hematologi

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/mm^3 uten støtte fra filgrastim
  • Hvite blodlegemer (WBC) >= 2500/mm^3
  • Blodplateantall >= 80 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dL.

• Kjemi

  • Alaninaminotransferase (ALT) <= 5,0 x øvre normalgrense (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) <= 5,0 x ULN
  • Kreatinin <= 1,6 mg/dL
  • Total bilirubin <= 2,0 mg/dL, bortsett fra hos deltakere med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin < 3,0 mg/dL.
• Fire uker må ha gått etter tidligere systemisk terapi for kreft, eventuelle undersøkelsesmidler, kirurgiske prosedyrer eller begrenset feltstrålebehandling før randomisering, så lenge relaterte større organtoksisiteter har kommet seg til grad 1 eller mindre i henhold til vanlige terminologikriterier for bivirkninger ( CTCAE) v.5.0.

MERK: Deltakere med uønskede hendelser grad 2 som anses som irreversible og stabile og som ikke vil forhindre administrering av studiemedikamentet/intervensjonen eller forhindre overholdelse av studiekravene (f.eks. alopecia, perifer nevropati, laboratorieparametere ikke

ellers spesifisert i henhold til kvalifikasjonskriteriene) er et unntak fra dette kriteriet og er kvalifisert.

• Deltakerens evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Villig til å signere en varig fullmakt.
• Deltakere må være co-registrert på protokollene 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols), og 09-C-0161 (Opfølgingsprotokoll for emner som tidligere er registrert på NCI Surgery Branch Studies).

UTSLUTTELSESKRITERIER

• Utvetydig røntgenbevis på gjenværende svulst.
• Deltakere med målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1-kriterier.
• Enhver form for sekundær immunsuppresjon.
• Aktive eller kroniske infeksjoner som krever antimikrobiell, anti-sopp- eller antiviral behandling.
• Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsviktsykdom og ervervet immunsviktsyndrom [AIDS]).
• Historie om større autoimmune organsykdommer.
• Samtidige opportunistiske infeksjoner.
• Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor cyklofosfamid, fludarabin eller aldesleukin.
• Anamnese med koronar revaskularisering eller iskemiske symptomer.
• Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <= 45 % for deltakere med en klinisk historie som førte til hjerteevaluering (f.eks. deltakere som er >= 65 år gamle, eller som har ventrikkelarytmier, inkludert men ikke begrenset til atrieflimmer, ventrikkeltakykardi , hjerteblokk ELLER Deltakere < 65 år med hjerterisikofaktorer [f.eks. diabetes, hypertensjon, fedme]).
• Forsert ekspirasjonsvolum i det første sekundet (FEV1) <= 50 % spådd for deltakere med en klinisk historie som førte til pulmonal evaluering (f.eks. en forlenget historie med sigarettrøyking [>= 20 pakke-års røykehistorie i løpet av de siste to årene], symptomer

respiratorisk dysfunksjon, thoraxoperasjoner eller andre kliniske indikasjoner).

• Positiv beta-humant koriongonadotropin (beta-HCG) serum eller uringraviditetstest utført i IOCBP ved screening.
• Ukontrollert interkurrent sykdom evaluert ved medisinsk historie og fysisk undersøkelse som ikke er stabile og potensielt vil øke risikoen for deltakeren.