Un estudio de fase II de inmunoterapia adyuvante dirigida a KRAS G12D, KRAS G12V o TP53 R175H para participantes con neoplasias malignas gastrointestinales avanzadas
Fondo:
El cáncer gastrointestinal (GI) afecta los órganos (como el estómago, el intestino grueso y delgado, el páncreas, el colon, el hígado y el sistema biliar) del tracto digestivo. En algunos participantes que se han sometido a una cirugía por cáncer gastrointestinal, los análisis de sangre muestran que el cáncer se ha propagado a pesar de no poder identificarse mediante exploraciones. Ciertas mutaciones (cambios) genéticos en el cáncer gastrointestinal (como KRAS o TP53) pueden ser atacadas por células T, un tipo de célula inmunitaria, en individuos con tipos específicos de HLA (genes que ayudan a las proteínas del cuerpo a saber qué es propio y qué no). ser). Los investigadores quieren ver si pueden evitar que el cáncer gastrointestinal regrese o se propague en personas con estas mutaciones genéticas y tipos específicos de HLA.
Objetivo:
Probar la terapia con células T modificadas para prevenir o retrasar la reaparición del cáncer gastrointestinal después del tratamiento estándar. Las células T desempeñan un papel en el sistema inmunológico del cuerpo.
Elegibilidad:
Personas de 18 a 72 años con cáncer gastrointestinal que fue tratado con terapia estándar y no se observa en las exploraciones por imágenes. Deben tener mutaciones genéticas específicas y tipos HLA. También deben realizarse ciertos análisis clínicos o de sangre que demuestren que el cáncer se está propagando (elevando CA19-9 o ctDNA detectable).
Diseño:
Los participantes se dividirán en 2 grupos. Ni los participantes ni el equipo de estudio pueden elegir en qué Grupo participar; Esto se hace mediante aleatorización, como lanzar una moneda al aire. Los participantes tendrán una probabilidad de 1 a 1 de estar en el Grupo 1 o en el Grupo 2.
El grupo 1 recibirá terapia con células T. Se recolectarán sus propias células T. En un laboratorio, las células se combinarán con un virus que transporta una proteína para atacar las células cancerosas.
Los participantes del grupo 1 permanecerán en el hospital durante 3 semanas o más. Recibirán quimioterapia y sus células T modificadas se infundirán a través de un tubo conectado a una aguja que se inserta en una vena.
Los participantes del grupo 1 visitarán la clínica cada 3 meses durante 1 año y luego cada 6 meses durante 5 años. Luego tendrán visitas de seguimiento durante otros 10 años bajo un protocolo diferente.
Los participantes del grupo 2 no recibirán tratamiento con células T. Visitarán la clínica cada 3 meses durante 1 año y luego cada 6 meses durante 5 años.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo:
-A pesar de la resección quirúrgica definitiva y la quimioterapia (neo)adyuvante, muchos pacientes con carcinomas gastrointestinales (CIG) siguen teniendo un alto riesgo de recurrencia y mortalidad específica de la enfermedad. Esto incluye prácticamente a todos los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas resecado.
(PDAC), pacientes con metástasis colorrectales resecadas en hígado, pulmón y/o ganglios linfáticos (CRLM) con ADN tumoral circulante (ctDNA) persistentemente elevado después de la resección, y pacientes con GIC localizado (distinto de PDAC) con ctDNA persistentemente elevado después de la resección ( GIC). Estos pacientes necesitan terapias sistémicas que puedan prevenir la recurrencia al erradicar la enfermedad micrometastásica oculta.
-Hemos tratado de forma segura a pacientes con CIV metastásico utilizando linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) autólogos de transferencia celular adoptiva (ACT) y con linfocitos de sangre periférica transducidos con un receptor de células T (TCR) específico para una mutación de punto caliente compartido en KRAS.
o TP53 (terapia de células T TCR). Hemos demostrado que TIL puede mediar respuestas a largo plazo en pacientes con CIV metastásico, lo que proporciona una prueba del concepto de que la transferencia celular puede ser eficaz en casos de baja carga mutacional tumoral, cánceres epiteliales microsatélites estables y
puede erradicar la enfermedad micrometastásica oculta. Ahora, también hemos demostrado que la terapia con células T TCR dirigida contra KRAS G12D, KRAS G12V y TP53 R175H puede mediar respuestas objetivas en el GIC metastásico.
-A pesar de cierto éxito, barreras prácticas y teóricas han obstaculizado la traducción de la terapia con células T TCR para el CIV metastásico. Hay pruebas de que la enfermedad en fase avanzada y, especialmente, una mayor carga de morbilidad se asocian con la resistencia a la inmunoterapia.
Además, la toxicidad acumulada por la exposición a la quimioterapia citotóxica puede dañar los linfocitos de los que depende la terapia con células T TCR. Finalmente, los pacientes con antecedentes extensos de cáncer progresivo y exposición a quimioterapia tienen una depleción fisiológica.
reservas que pueden dificultar su tolerancia y recuperación de la terapia celular. Dadas estas consideraciones, la terapia celular podría ser más efectiva y mejor tolerada en pacientes que tienen una menor carga de enfermedad y se encuentran en una etapa más temprana del curso de su enfermedad.
Objetivo:
-Para determinar la supervivencia libre de recurrencia (SLR) (utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] v1.1) de los participantes tratados con células T TCR (grupo 1) versus ninguna terapia experimental (grupo 2).
Elegibilidad:
- Edad >= 18 años y <= 72 años.
PDAC, CRLM o GIC de la siguiente manera:
PDAC
- PDAC resecado en estadio I-III y antecedentes de ctDNA detectable después de la resección/tratamiento local de todas las enfermedades conocidas.
O
---Si está en etapa I-III, tiene antecedentes de antígeno canceroso (CA) 19-9 anormalmente elevado en el momento del diagnóstico (antes de la cirugía) Y antecedentes de CA19-9 posoperatorio anormalmente elevado después de la cirugía Y un aumento relativo de CA19-9 operatorio de 2,6 veces en comparación con el valor inicial posoperatorio del participante, según lo confirmado por dos pruebas separadas con al menos 3 semanas de diferencia.
O
Tenía enfermedad metastásica (estadio IV) en el momento del diagnóstico y se redujo el estadio con quimioterapia y se sometió a resección.
--CRLM
Cáncer colorrectal en estadio IV con metástasis que fueron tratados completamente con terapia local y tienen antecedentes de ctDNA detectable después de la resección/tratamiento local de todas las enfermedades conocidas.
--GIC
Participantes con cáncer gastroesofágico resecado, cáncer hepatocelular, colangiocarcinoma, cáncer duodenal, de intestino delgado o colorrectal primario (es decir, estadio patológico I-III a diferencia de CRLM) y antecedentes de ctDNA detectable después de la resección/tratamiento local de todas las enfermedades conocidas.
- No hay evidencia de enfermedad mensurable.
Historia de:
- Mutación KRAS G12D más HLA-A*11:01
- Mutación KRAS G12D más HLA-C*08:02
- Mutación KRAS G12V más HLA-C*01:02
- Mutación TP53 R175H más HLA-A*02:01
- Valores básicos de laboratorio adecuados
Diseño:
- Los participantes elegibles serán asignados al azar de forma 1:1 después de completar con éxito la aféresis según 03-C-0277 y verificar una muestra de PBL suficiente para su uso en la terapia con células TCR.
- Los participantes asignados al azar al Grupo 1 regresarán a los NIH para recibir células T TCR más aldesleucina después de la linfodepleción con dosis reducidas de ciclofosfamida y fludarabina. Los participantes asignados al azar al Grupo 2 regresarán a los NIH para vigilancia.
Habrá tres estratos para la aleatorización:
- cáncer de páncreas
- Cáncer colorrectal en estadio IV
- Otros cánceres gastrointestinales (incluido el cáncer colorrectal en estadio I-III)
- Las células T TCR se generan mediante la transducción de linfocitos de sangre periférica (PBL) autólogos con genes TCR que codifican un receptor de células T que reconoce una mutación de punto de acceso en KRAS G12D, KRAS G12V o TP53 R175H en el contexto de HLA.
- Los participantes asignados al azar al Grupo 2 no recibirán terapia experimental, pero tendrán evaluación y vigilancia clínica en serie en el mismo cronograma que los participantes del Grupo 1.
- Se realizará una evaluación clínica inicial y una evaluación radiográfica en todos los participantes antes de la aleatorización, y ambos brazos se someterán a una evaluación radiográfica en el mismo programa cada 3 a 6 meses a partir de entonces.
- Se prevé que se asignarán al azar aproximadamente dos participantes por mes. Habrá un límite de 30 participantes evaluables por grupo para un total de 60 participantes evaluables. Así, el devengo podrá completarse en aproximadamente 2,5 años.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Adenocarcinoma ductal de páncreas resecado (PDAC):
- Adenocarcinoma ductal de páncreas resecado
- Si el estadio I-III tiene antecedentes de ADN tumoral circulante detectable (ctDNA) después de la resección/tratamiento local de todas las enfermedades conocidas.
O
--Si está en etapa I-III, tiene antecedentes de antígeno canceroso (CA) 19-9 anormalmente elevado en el momento del diagnóstico (antes de la cirugía) Y antecedentes de CA19-9 posoperatorio anormalmente elevado medido al menos 30 días después de la cirugía Y antecedentes del aumento relativo de CA19-9 posoperatorio de 2,6 veces o más en comparación con el valor inicial posoperatorio del participante, según lo confirmado por dos pruebas separadas con al menos 3 semanas de diferencia.
O
Tenía enfermedad metastásica (estadio IV) en el momento del diagnóstico y se redujo el estadio con quimioterapia y se sometió a resección.
-Metástasis colorrectales en hígado, pulmón y/o ganglios linfáticos (CRLM):
- Participantes con cáncer colorrectal en estadio IV con metástasis en el hígado, pulmón y/o ganglios linfáticos que fueron tratados completamente con terapia local (resección, ablación y/o radioterapia).
Debe tener antecedentes de ctDNA detectable después de la resección/tratamiento local de todas las enfermedades conocidas.
-Carcinoma gastrointestinal (CIG):
- Participantes con cáncer gastroesofágico resecado, cáncer hepatocelular, colangiocarcinoma, cáncer duodenal, de intestino delgado o colorrectal primario (es decir, estadio patológico I-III a diferencia de CRLM).
Debe tener antecedentes de ctDNA detectable después de la resección/tratamiento local de todas las enfermedades conocidas.
- Confirmación del diagnóstico de cáncer por el Laboratorio de Patología (LP) del NCI.
- Debe tener antecedentes de:
- Mutación KRAS G12D más HLA-A*11:01
O
--Mutación KRAS G12D más HLA-C*08:02
O
--Mutación KRAS G12V más HLA-C*01:02
O
Mutación TP53 R175H más HLA-A*02:01.
-Tratado con radioterapia y/o sistémica estándar si está indicado, a menos que el participante rechace o no tolere el régimen estándar. Por ejemplo:
- Los participantes con PDAC deben recibir quimioterapia neoadyuvante o adyuvante (5-FU o basada en gemcitabina).
- Los participantes con CRLM deberían haber recibido al menos una línea de quimioterapia basada en 5FU (es decir, FOLFOX o FOLFIRI).
Los participantes con cáncer de colon en estadio III resecado deberían haber recibido terapia adyuvante basada en 5FU (es decir, FOLFOX o FOLFIRI).
- Solo CRLM: los participantes con antecedentes de metástasis cerebrales que hayan sido tratados con radiocirugía estereotáxica o resección deben estar clínicamente estables durante 3 meses después del tratamiento para ser elegibles.
- Edad >= 18 años y <= 72 años.
- Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1
- Las personas en edad fértil (IOCBP) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (hormonales, dispositivo intrauterino [DIU], abstinencia, esterilización quirúrgica) al inicio del estudio y hasta y 12 meses después de la última dosis de quimioterapia combinada. Las personas que pueden engendrar hijos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (barrera, esterilización quirúrgica, abstinencia) al ingresar al estudio y hasta 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. También recomendaremos que las personas que pueden engendrar hijos con parejas que pueden tener hijos pidan a sus parejas que tomen métodos anticonceptivos altamente eficaces (hormonales, DIU, esterilización quirúrgica). Individuos que pueden engendrar
los niños no deben congelar ni donar esperma dentro del mismo período.
NOTA: IOCBP se define como cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa o que no sea posmenopáusica.
- Las participantes que amamantan deben estar dispuestas a suspender la lactancia materna desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
Pruebas virales
- Seronegativo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
- Negativo para el antígeno de superficie (HbsAg) de la hepatitis B (VHB) y seronegativo para el anticuerpo de la hepatitis C (VHC). Si la prueba de anticuerpos contra el VHC es positiva, entonces el participante debe someterse a una prueba para detectar la presencia de antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC para ser elegible.
Hematología
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim
- Glóbulos blancos (WBC) >= 2500/mm^3
- Recuento de plaquetas >= 80.000/mm^3
- Hemoglobina > 8,0 g/dL.
Química
- Alanina aminotransferasa (ALT) <= 5,0 x límite superior normal (LSN)
- Aspartato aminotransferasa (AST) <= 5,0 x LSN
- Creatinina <= 1,6 mg/dL
- Bilirrubina total <= 2,0 mg/dL, excepto en participantes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total <= 3,0 mg/dL.
- Deben haber transcurrido cuatro semanas después de cualquier terapia sistémica previa para el cáncer, cualquier agente en investigación, procedimiento quirúrgico o radioterapia de campo limitada antes de la aleatorización, siempre que las toxicidades de órganos principales relacionadas se hayan recuperado al grado 1 o menos según los Criterios de terminología común para eventos adversos ( CTCAE) v.5.0.
NOTA: Participantes con eventos adversos de Grado 2 que se consideren irreversibles y estables y que no impidan la administración de los fármacos/intervención del estudio ni impidan el cumplimiento de los requisitos del estudio (p. ej., alopecia, neuropatía periférica, parámetros de laboratorio no
especificados de otro modo según los criterios de elegibilidad) son una excepción a este criterio y son elegibles.
- Capacidad del participante para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
- Dispuesto a firmar un poder notarial duradero.
- Los participantes deben estar coinscritos en los protocolos 03-C-0277 (Protocolos de terapia celular adoptiva de la rama de recolección y preparación de células para cirugía) y 09-C-0161 (Protocolo de seguimiento para sujetos previamente inscritos en estudios de la rama de cirugía del NCI).
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
- Evidencia radiológica inequívoca de tumor residual.
- Participantes con enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1.
- Cualquier forma de inmunosupresión secundaria.
- Infecciones activas o crónicas que requieren tratamiento antimicrobiano, antifúngico o antiviral.
- Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]).
- Historia de enfermedad autoinmune de órganos importantes.
- Infecciones oportunistas concurrentes.
- Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a ciclofosfamida, fludarabina o aldesleucina.
- Historia de revascularización coronaria o síntomas isquémicos.
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <= 45 % para participantes con antecedentes clínicos que requieran una evaluación cardíaca (p. ej., participantes que tienen >= 65 años de edad o que tienen arritmias ventriculares, incluidas, entre otras, fibrilación auricular, taquicardia ventricular , bloqueo cardíaco O participantes <65 años de edad con factores de riesgo cardíaco [p. ej., diabetes, hipertensión, obesidad]).
- Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) <= 50% del previsto para participantes con antecedentes clínicos que requieran una evaluación pulmonar (p. ej., antecedentes prolongados de tabaquismo [>= 20 paquetes-año de tabaquismo en los últimos dos años], síntomas
de disfunción respiratoria, cirugías torácicas u otras indicaciones clínicas).
- Prueba de embarazo positiva en suero u orina de gonadotropina coriónica humana beta (beta-HCG) realizada en IOCBP en el momento de la selección.
- Enfermedades intercurrentes no controladas evaluadas mediante historial médico y examen físico que no son estables y potencialmente aumentarían el riesgo para el participante.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: 1/ Células T TCR y aldesleucina
Régimen preparativo no mieloablativo y linfodeplector de ciclofosfamida y fludarabina + células T TCR + aldesleucina
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Día 0: las células se infundirán por vía intravenosa (IV) durante 20 a 30 minutos (2 a 4 días después de la última dosis de fludarabina)
Aldesleucina 600.000 UI/kg IV (basado en el peso corporal total) durante 15 minutos aproximadamente cada 8 horas comenzando dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de células y continuando hasta por 3 días (máximo 3 dosis)
Días -7 a -3: Fludarabina 25 mg/m^2/día IVPB diariamente durante 30 minutos durante 4 días
Días -7 y -6: Ciclofosfamida 30 mg/kg/día x 2 días IV en 250 ml D5W infundidos simultáneamente con mesna 7,5 mg/kg/día durante 1 hora x 2 días
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Sin intervención: 2/ Sin terapia celular
Vigilancia y seguimiento
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia libre de recurrencia (SLR)
Periodo de tiempo: 12 semanas luego cada 3 meses x 3, cada 6 meses después hasta la progresión o 5 años desde la aleatorización.
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La RFS se evaluará con marcadores tumorales y hallazgos radiográficos en cada grupo y se informará utilizando el método de Kaplan-Meier con intervalos de confianza del 95% en la mediana de la RFS en cada grupo.
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12 semanas luego cada 3 meses x 3, cada 6 meses después hasta la progresión o 5 años desde la aleatorización.
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 12 semanas luego cada 3 meses x 3, cada 6 meses después hasta la progresión o 5 años desde la aleatorización. Después de la progresión, comuníquese con los participantes cada 6 meses hasta el primer momento de la muerte o 5 años después de la aleatorización.
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La SG se evaluará en cada grupo y se informará mediante el método de Kaplan-Meier con intervalos de confianza del 95 % en la mediana de la SG en cada grupo.
|
12 semanas luego cada 3 meses x 3, cada 6 meses después hasta la progresión o 5 años desde la aleatorización. Después de la progresión, comuníquese con los participantes cada 6 meses hasta el primer momento de la muerte o 5 años después de la aleatorización.
|
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Seguridad
Periodo de tiempo: hasta 6 meses después de la última dosis de los agentes del estudio
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El número y la frecuencia de eventos adversos para los participantes del grupo 1 según lo evaluado según CTCAE versión 5. La seguridad se analizará informando el número de pacientes que experimentan toxicidad, clasificados por tipo y grado al régimen experimental.
|
hasta 6 meses después de la última dosis de los agentes del estudio
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Nicholas D Klemen, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicaciones y enlaces útiles
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Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
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Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema endocrino
- Neoplasias por sitio
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- Neoplasias Gastrointestinales
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- Neoplasias pancreáticas
- Neoplasias Hepaticas
- Colangiocarcinoma
- Neoplasias Duodenales
- Químicos orgánicos
- Hidrocarburos
- Mostaza de fosforamida
- Compuestos de mostaza de nitrógeno
- Compuestos de mostaza
- Hidrocarburos, halogenados
- Fosforamidas
- Compuestos organofosforados
- Ciclofosfamida
- fludarabina
- aldesleucina
Otros números de identificación del estudio
- 10001870
- 001870-C
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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