Une étude de phase II sur l'immunothérapie adjuvante ciblant KRAS G12D, KRAS G12V ou TP53 R175H pour les participants atteints de tumeurs gastro-intestinales avancées
Arrière-plan:
Le cancer gastro-intestinal (GI) affecte les organes (tels que l'estomac, le gros et le petit intestin, le pancréas, le côlon, le foie et le système biliaire) du tube digestif. Chez certains participants ayant subi une intervention chirurgicale pour un cancer gastro-intestinal, les analyses de sang montrent que le cancer s'est propagé même s'il n'a pas pu être identifié par des scanners. Certaines mutations (changements) génétiques du cancer gastro-intestinal (comme KRAS ou TP53) peuvent être ciblées par les lymphocytes T, un type de cellule immunitaire, chez les individus présentant des types HLA spécifiques (gènes qui aident les protéines du corps à savoir ce qui est soi et ce qui ne l'est pas). soi). Les chercheurs veulent voir s’ils peuvent empêcher le cancer gastro-intestinal de réapparaître ou de se propager chez les personnes présentant ces mutations génétiques et ces types HLA spécifiques.
Objectif:
Tester une thérapie avec des lymphocytes T modifiés pour prévenir ou retarder le retour du cancer gastro-intestinal après un traitement standard. Les lymphocytes T jouent un rôle dans le système immunitaire de l'organisme.
Admissibilité:
Personnes âgées de 18 à 72 ans atteintes d'un cancer gastro-intestinal qui a été traité avec un traitement standard et n'est pas visible sur les examens d'imagerie. Ils doivent avoir des mutations génétiques et des types HLA spécifiques. Ils doivent également subir certains tests cliniques ou sanguins montrant que le cancer se propage (augmentation du CA19-9 ou ADNct détectable).
Conception:
Les participants seront divisés en 2 groupes. Les participants ni l'équipe d'étude ne peuvent choisir à quel groupe participer ; cela se fait par randomisation, comme lancer une pièce de monnaie. Les participants auront une chance sur 1 d’être dans le groupe 1 ou le groupe 2.
Le groupe 1 recevra une thérapie par cellules T. Leurs propres lymphocytes T seront collectés. Dans un laboratoire, les cellules seront combinées à un virus qui transporte une protéine pour cibler les cellules cancéreuses.
Les participants du groupe 1 resteront à l'hôpital pendant 3 semaines ou plus. Ils subiront une chimiothérapie et leurs lymphocytes T modifiés seront perfusés via un tube attaché à une aiguille insérée dans une veine.
Les participants du groupe 1 visiteront la clinique tous les 3 mois pendant 1 an, puis tous les 6 mois pendant 5 ans. Ensuite, ils bénéficieront de visites de suivi pendant encore 10 ans selon un protocole différent.
Les participants du groupe 2 ne recevront pas de traitement par lymphocytes T. Ils visiteront la clinique tous les 3 mois pendant 1 an puis tous les 6 mois pendant 5 ans.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Arrière-plan:
-Malgré une résection chirurgicale définitive et une chimiothérapie (néo)adjuvante, de nombreux patients atteints de carcinomes gastro-intestinaux (CIG) restent à risque élevé de récidive et de mortalité spécifique à la maladie. Cela inclut pratiquement tous les patients présentant un adénocarcinome canalaire du pancréas réséqué.
(PDAC), les patients présentant des métastases colorectales hépatiques, pulmonaires et/ou ganglionnaires (CRLM) réséquées avec un ADN tumoral circulant (ADNct) constamment élevé après résection, et les patients présentant un GIC localisé (autre que PDAC) avec un ADNc circulant constamment élevé après résection ( CPG). Ces patients ont besoin de thérapies systémiques capables de prévenir les récidives en éradiquant la maladie micrométastatique occulte.
-Nous avons traité en toute sécurité des patients atteints de GIC métastatique en utilisant des lymphocytes autologues infiltrant la tumeur (TIL) par transfert cellulaire adoptif (ACT) et avec des lymphocytes du sang périphérique transduits avec un récepteur de lymphocytes T (TCR) spécifique d'une mutation de point chaud partagé dans KRAS.
ou TP53 (thérapie par cellules TCR). Nous avons démontré que le TIL peut médier des réponses à long terme chez les patients atteints de GIC métastatique, fournissant ainsi la preuve de concept selon laquelle le transfert cellulaire peut être efficace dans les cas de faible charge mutationnelle tumorale, de cancers épithéliaux stables aux microsatellites et
peut éradiquer la maladie micrométastatique occulte. Nous avons également démontré que la thérapie par cellules TCR dirigée contre KRAS G12D, KRAS G12V et TP53 R175H peut induire des réponses objectives dans les GIC métastatiques.
-Malgré un certain succès, des obstacles pratiques et théoriques ont entravé l'application de la thérapie par cellules TCR pour les GIC métastatiques. Il existe des preuves qu’une maladie à un stade avancé, et en particulier une charge de morbidité plus élevée, est associée à la résistance à l’immunothérapie.
De plus, la toxicité accumulée suite à l’exposition à une chimiothérapie cytotoxique peut endommager les lymphocytes dont dépend la thérapie par cellules T TCR. Enfin, les patients ayant des antécédents prolongés de cancer progressif et d'exposition à la chimiothérapie ont des réserves physiologiques épuisées.
réserves qui peuvent entraver leur tolérance et leur récupération après la thérapie cellulaire. Compte tenu de ces considérations, la thérapie cellulaire pourrait être plus efficace et mieux tolérée chez les patients dont la charge de morbidité est moindre et dont l’évolution est plus précoce.
Objectif:
-Pour déterminer la survie sans récidive (RFS) (en utilisant les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] v1.1 critères) des participants traités avec des lymphocytes T TCR (bras 1) par rapport à aucune thérapie expérimentale (bras 2).
Admissibilité:
- Âge >= 18 ans et <= 72 ans.
PDAC, CRLM ou GIC comme suit :
PDAC
- PDAC réséqué de stade I-III et antécédents d'ADNc détectable après résection/traitement local de toutes les maladies connues.
OU
---En cas de stade I-III, a des antécédents d'antigène cancéreux (CA) 19-9 anormalement élevé au moment du diagnostic (avant la chirurgie) ET des antécédents de CA19-9 postopératoire anormalement élevé après la chirurgie ET une augmentation relative du taux post-opératoire. CA19-9 opératoire de 2,6 fois par rapport à la ligne de base postopératoire du participant, comme l'ont confirmé deux tests distincts à au moins 3 semaines d'intervalle.
OU
Avait une maladie métastatique (stade IV) au moment du diagnostic et a été rétrogradé par chimiothérapie et a subi une résection.
--CRLM
Cancer colorectal de stade IV avec métastases qui ont été complètement traitées par thérapie locale et qui ont des antécédents d'ADNc détectable après résection/traitement local de toutes les maladies connues.
--GIC
Participants atteints d'un cancer gastro-œsophagien réséqué, d'un cancer hépatocellulaire, d'un cholangiocarcinome, d'un cancer duodénal, de l'intestin grêle ou colorectal primaire (c'est-à-dire, stade pathologique I-III par opposition au CRLM) et antécédents d'ADNc détectable après résection/traitement local de toutes les maladies connues.
- Aucune preuve de maladie mesurable.
Histoire de :
- Mutation KRAS G12D plus HLA-A*11:01
- Mutation KRAS G12D plus HLA-C*08:02
- Mutation KRAS G12V plus HLA-C*01:02
- Mutation TP53 R175H plus HLA-A*02:01
- Valeurs de laboratoire de base adéquates
Conception:
- Les participants éligibles seront randomisés de manière 1: 1 après la réussite de l'aphérèse sous 03-C-0277 et la vérification d'un échantillon PBL suffisant pour une utilisation pour la thérapie TCR Tcell.
- Les participants randomisés dans le bras 1 retourneront au NIH pour recevoir des lymphocytes T TCR plus de l'aldesleukine après une lymphodéplétion avec du cyclophosphamide et de la fludarabine à dose réduite. Les participants randomisés dans le bras 2 retourneront au NIH pour surveillance.
Il y aura trois strates pour la randomisation :
- Cancer du pancréas
- Cancer colorectal de stade IV
- Autres cancers gastro-intestinaux (y compris le cancer colorectal de stade I-III)
- Les lymphocytes T TCR sont générés par transduction de lymphocytes du sang périphérique (PBL) autologues avec des gènes TCR codant pour un récepteur de lymphocytes T qui reconnaît une mutation de point chaud dans KRAS G12D, KRAS G12V ou TP53 R175H dans le contexte de HLA.
- Les participants randomisés dans le bras 2 ne recevront aucun traitement expérimental mais bénéficieront d'une évaluation clinique et d'une surveillance en série selon le même calendrier que les participants du bras 1.
- Une évaluation clinique de base et une évaluation radiographique seront effectuées sur tous les participants avant la randomisation, et les deux bras subiront une évaluation radiographique selon le même calendrier tous les 3 à 6 mois par la suite.
- Il est prévu qu'environ deux participants par mois soient randomisés. Il y aura une limite de 30 participants évaluables par bras pour un total de 60 participants évaluables. Ainsi, l'accumulation peut être achevée dans environ 2,5 ans.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRES D'INCLUSION
Adénocarcinome canalaire du pancréas réséqué (PDAC) :
- Adénocarcinome canalaire du pancréas réséqué
- Si les stades I-III ont des antécédents d'ADN tumoral circulant détectable (ADNc) après résection/traitement local de toutes les maladies connues.
OU
--En cas de stade I-III, avez des antécédents d'antigène cancéreux (CA) 19-9 anormalement élevé au moment du diagnostic (avant la chirurgie) ET des antécédents de CA19-9 postopératoire anormalement élevé mesurés au moins 30 jours après la chirurgie ET des antécédents de l'augmentation relative du CA19-9 postopératoire de 2,6 fois ou plus par rapport à la ligne de base postopératoire du participant, comme l'a confirmé deux tests distincts à au moins 3 semaines d'intervalle.
OU
Avait une maladie métastatique (stade IV) au moment du diagnostic et a été rétrogradé par chimiothérapie et a subi une résection.
-Métastases colorectales hépatiques, pulmonaires et/ou ganglionnaires (CRLM) :
- Participants atteints d'un cancer colorectal de stade IV avec métastases au foie, aux poumons et/ou aux ganglions lymphatiques qui ont été complètement traités par thérapie locale (résection, ablation et/ou radiothérapie).
Doit avoir des antécédents d'ADNc détectable après résection/traitement local de toutes les maladies connues.
-Carcinome gastro-intestinal (GIC) :
- Participants atteints d'un cancer gastro-œsophagien réséqué, d'un cancer hépatocellulaire, d'un cholangiocarcinome, d'un cancer duodénal, de l'intestin grêle ou colorectal primaire (c'est-à-dire stade pathologique I-III par opposition au CRLM).
Doit avoir des antécédents d'ADNc détectable après résection/traitement local de toutes les maladies connues.
- Confirmation du diagnostic de cancer par le Laboratoire de Pathologie (LP) du NCI.
- Doit avoir des antécédents de :
- Mutation KRAS G12D plus HLA-A*11:01
OU
--Mutation KRAS G12D plus HLA-C*08:02
OU
--Mutation KRAS G12V plus HLA-C*01:02
OU
Mutation TP53 R175H plus HLA-A*02:01.
-Traité par une radiothérapie systémique et/ou standard si indiqué, sauf refus ou non-tolérance du participant au régime standard. Par exemple:
- Les participants atteints de PDAC doivent recevoir une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante (à base de 5-FU ou de gemcitabine).
- Les participants atteints de CRLM devraient avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie à base de 5FU (c'est-à-dire FOLFOX ou FOLFIRI).
Les participants atteints d'un cancer du côlon réséqué de stade III auraient dû recevoir un traitement adjuvant à base de 5FU (c'est-à-dire FOLFOX ou FOLFIRI).
- CRLM uniquement : les participants ayant des antécédents de métastases cérébrales qui ont été traités par radiochirurgie stéréotaxique ou résection doivent être cliniquement stables pendant 3 mois après le traitement pour être éligibles.
- Âge >= 18 ans et <= 72 ans.
- Statut de performance clinique ECOG 0 ou 1
- Les personnes en âge de procréer (IOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (hormonale, dispositif intra-utérin [DIU], abstinence, stérilisation chirurgicale) à l'entrée dans l'étude et jusqu'à 12 mois après la dernière dose de chimiothérapie combinée. Les personnes pouvant engendrer des enfants doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (barrière, stérilisation chirurgicale, abstinence) au début de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose des médicaments à l'étude. Nous recommanderons également aux personnes qui peuvent engendrer des enfants avec des partenaires capables d'avoir des enfants de demander à leurs partenaires de suivre un contrôle des naissances très efficace (hormonal, DIU, stérilisation chirurgicale). Les individus qui peuvent devenir père
les enfants ne doivent pas congeler ni donner de sperme dans le même délai.
REMARQUE : IOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie ou qui n'est pas ménopausée.
- Les participantes qui allaitent doivent être disposées à interrompre l'allaitement dès le début du traitement à l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
Tests viraux
- Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- Négatif pour l'antigène de surface (HbsAg) de l'hépatite B (VHB) et séronégatif pour les anticorps de l'hépatite C (VHC). Si le test d'anticorps anti-VHC est positif, le participant doit alors être testé pour la présence d'antigène par RT-PCR et être négatif pour l'ARN du VHC pour être éligible.
Hématologie
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3 sans le soutien du filgrastim
- Globules blancs (WBC) >= 2 500/mm^3
- Numération plaquettaire >= 80 000/mm^3
- Hémoglobine > 8,0 g/dL.
Chimie
- Alanine aminotransférase (ALT) <= 5,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
- Aspartate aminotransférase (AST) <= 5,0 x LSN
- Créatinine <= 1,6 mg/dL
- Bilirubine totale <= 2,0 mg/dL, sauf chez les participants atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL.
- Quatre semaines doivent s'être écoulées après tout traitement systémique antérieur contre le cancer, tout agent expérimental, intervention chirurgicale ou radiothérapie à champ limité avant la randomisation, à condition que les toxicités liées aux principaux organes soient revenues au grade 1 ou moins selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables ( CTCAE) v.5.0.
REMARQUE : Les participants présentant des événements indésirables de grade 2 qui sont jugés irréversibles et stables et n'empêcheront pas l'administration du ou des médicaments/interventions à l'étude ni n'empêcheront le respect des exigences de l'étude (par exemple, alopécie, neuropathie périphérique, paramètres de laboratoire non
autrement spécifié selon les critères d’éligibilité) font exception à ce critère et sont éligibles.
- Capacité du participant à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
- Disposé à signer une procuration durable.
- Les participants doivent être co-inscrits aux protocoles 03-C-0277 (Récolte de cellules et préparation aux protocoles de thérapie cellulaire adoptive de la branche chirurgicale) et 09-C-0161 (Protocole de suivi pour les sujets précédemment inscrits aux études de la branche chirurgicale du NCI).
CRITÈRES D'EXCLUSION
- Preuve radiographique sans équivoque d’une tumeur résiduelle.
- Participants atteints d'une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
- Toute forme d'immunosuppression secondaire.
- Infections actives ou chroniques nécessitant un traitement antimicrobien, antifongique ou antiviral.
- Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que la maladie d'immunodéficience combinée sévère et le syndrome d'immunodéficience acquise [SIDA]).
- Antécédents de maladie auto-immune d’un organe majeur.
- Infections opportunistes concomitantes.
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère au cyclophosphamide, à la fludarabine ou à l'aldesleukine.
- Antécédents de revascularisation coronaire ou de symptômes ischémiques.
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <= 45 % pour les participants ayant des antécédents cliniques nécessitant une évaluation cardiaque (par exemple, les participants âgés de >= 65 ans ou qui souffrent d'arythmies ventriculaires, y compris, mais sans s'y limiter, une fibrillation auriculaire, une tachycardie ventriculaire , bloc cardiaque OU participants âgés de < 65 ans présentant des facteurs de risque cardiaque [par exemple, diabète, hypertension, obésité]).
- Volume expiratoire forcé dans la première seconde (VEMS) <= 50 % prévu pour les participants ayant des antécédents cliniques nécessitant une évaluation pulmonaire (par exemple, des antécédents prolongés de tabagisme [>= 20 paquets-années d'antécédents de tabagisme au cours des deux dernières années], des symptômes
de dysfonctionnement respiratoire, de chirurgies thoraciques ou d'autres indications cliniques).
- Test de grossesse sérique ou urinaire positif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-HCG) effectué dans l'IOCBP lors du dépistage.
- Maladie intercurrente non contrôlée évaluée par des antécédents médicaux et un examen physique qui ne sont pas stables et pourraient potentiellement augmenter le risque pour le participant.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 1/ Cellules T TCR et aldesleukine
Régime préparatif non myéloablatif et lymphodéplétif de cyclophosphamide et fludarabine + lymphocytes T TCR + aldesleukine
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Jour 0 : les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (IV) pendant 20 à 30 minutes (2 à 4 jours après la dernière dose de fludarabine)
Aldesleukine 600 000 UI/kg IV (sur la base du poids corporel total) pendant 15 minutes environ toutes les 8 heures en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 3 jours (maximum 3 doses)
Jours -7 à -3 : Fludarabine 25 mg/m^2/jour IVPB quotidiennement pendant 30 minutes pendant 4 jours
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 30 mg/kg/jour x 2 jours IV dans 250 ml de D5W perfusé simultanément avec du mesna 7,5 mg/kg/jour pendant 1 heure x 2 jours
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Aucune intervention: 2/ Pas de thérapie cellulaire
Surveillance et suivi
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans récidive (RFS)
Délai: 12 semaines puis tous les 3 mois x 3, tous les 6 mois ensuite jusqu'à progression ou 5 ans depuis la randomisation.
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Le RFS sera évalué avec des marqueurs tumoraux et des résultats radiographiques dans chaque groupe et rapporté à l'aide de la méthode Kaplan-Meier avec des intervalles de confiance à 95 % sur le RFS médian dans chaque groupe.
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12 semaines puis tous les 3 mois x 3, tous les 6 mois ensuite jusqu'à progression ou 5 ans depuis la randomisation.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Survie globale (OS)
Délai: 12 semaines puis tous les 3 mois x 3, tous les 6 mois ensuite jusqu'à progression ou 5 ans depuis la randomisation. Après progression, contact avec les participants tous les 6 mois jusqu'au premier décès ou 5 ans après la randomisation.
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La SG sera évaluée dans chaque groupe et rapportée à l'aide de la méthode Kaplan-Meier avec des intervalles de confiance à 95 % sur la SG médiane dans chaque groupe.
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12 semaines puis tous les 3 mois x 3, tous les 6 mois ensuite jusqu'à progression ou 5 ans depuis la randomisation. Après progression, contact avec les participants tous les 6 mois jusqu'au premier décès ou 5 ans après la randomisation.
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Sécurité
Délai: jusqu'à 6 mois après la dernière dose des agents à l'étude
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Le nombre et la fréquence des événements indésirables pour les participants du groupe 1, tels qu'évalués selon la version 5 du CTCAE. La sécurité sera analysée en signalant le nombre de patients présentant une toxicité, classés par type et grade au régime expérimental.
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jusqu'à 6 mois après la dernière dose des agents à l'étude
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Nicholas D Klemen, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publications et liens utiles
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Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs par site
- Maladies intestinales
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs gastro-intestinales
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Tumeurs intestinales
- Maladies rectales
- Tumeurs des glandes endocrines
- Maladies pancréatiques
- Maladies du foie
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Adénocarcinome
- Maladies du côlon
- Carcinome
- Maladies duodénales
- Tumeurs
- Tumeurs colorectales
- Tumeurs pancréatiques
- Tumeurs du foie
- Cholangiocarcinome
- Tumeurs duodénales
- Produits chimiques organiques
- Hydrocarbures
- Moutards phosphoramides
- Composés de moutarde d'azote
- Composés moutarde
- Hydrocarbures, halogénés
- Phosphoramides
- Composés organophosphores
- Cyclophosphamide
- fludarabine
- aldesleukin
Autres numéros d'identification d'étude
- 10001870
- 001870-C
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Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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