Obeticholsyre blandt kroniske HBV-patienter med hepatisk steatose: kliniske og portal-doppler-resultater

Baggrund: Obeticholsyre (OCA) er en agonist af farnesoid X-receptoren (FXR), som spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af ​​galdesyrehomeostase. OCA mindsker leverens eksponering for virkningen af ​​galdesyrer. Derudover binder og aktiverer det FXR'er i tarmen og leveren, hvilket fører til anti-inflammatoriske og anti-fibrotiske virkninger med modulering af metaboliske profiler. Det hæmmer også produktionen af ​​galdesyrer og øger deres transport uden for hepatocytterne. Aktivering af FXR'er af OCA er 100 gange højere end den, der udøves af chenodeoxycholsyre til at dæmpe tarm- og leverbetændelse og/eller fibrose. Gennem modulering af galdesyrehomeostase reducerer OCA effektivt kolestase-induceret leverbetændelse/-skade.

Hepatitis B-virus (HBV) er et hepatotropt virus og et vigtigt humant patogen. Der er anslået 296 millioner mennesker i verden, der er kronisk inficeret af denne virus, og mange af dem vil udvikle alvorlige leversygdomme, herunder hepatitis, skrumpelever og hepatocellulært karcinom (HCC).

En nylig undersøgelse viste, at FXR-agonister potentielt påvirker spredningen af ​​hepatitis B-virus (HBV). FXR-agonister interagerer med HBV-virusproteiner, hvilket forhindrer deres transkription og udløser reduktionen af ​​HBV-virusprotein. Disse resultater kan forklare OCA's rolle i at modvirke HBV-infektion. Derudover genoprettede OCA hos cirrhotiske dyr intrahepatiske endothelial nitrogenoxid(NO)-syntaseniveauer og øger dimethylarginin-dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1)-reguleret NO-produktion, hvilket i sidste ende førte til en reduktion af portaltrykket.

Studieværktøjer:

• Alle patienter vil blive omfattet af visse inklusionskriterier efter informeret samtykke fra patienter og tilladelse fra sygehusbestyrelsen til at gennemgå patienternes journaler.
• Patienterne vil blive tilfældigt opdelt i to grupper, den første vil modtage obeticholsyre i en dosis på 5 mg én gang dagligt og antiviralt lægemiddel, og den anden vil kun modtage det antivirale lægemiddel i seks måneder

• Alle patienter ved begyndelsen af ​​undersøgelsen og ved udgangen af ​​seks måneder vil blive udsat for:

  1. Fuld historik:

• Navn.
• Alder.
• Køn.
• Varighed af HBV-infektion og type lægemidler 2. Antropometriske mål
• Højde i cm.
• Vægt i kg.

• Body mass index (kg/m²) 3. Systemisk undersøgelse Inklusive hjerte-, bryst- og abdominal undersøgelse vil blive udført for at påvise associerede eller udelukkede tilstande.

  4. Laboratorieprøver:

  • Komplet blodbillede.
  • Leverfunktionstest.
  • Koagulationsprofil.
  • hepatitismarkør (HBs Ag, Anti-HCV Ab).
  • HBV DNA PCR. 5. Radiologisk:
  • Fibroscanning:
• Enheden består af et lodret orienteret mobilt kubisk hovedlegeme og en eller flere cylindriske sonder. Leverstivhedsmålinger (LSM'er) blev udført efter 3 timers faste i højre leverlap gennem de interkostale rum med patienten i liggende stilling med deres højre brystkasse spredt (hvilket opnås ved at løfte højre hånd og/eller krydse højre ben over venstre). Efter gelpåføring placeres proben vinkelret på hudoverfladen i et af de interkostale rum, der støder op til højre leverlap (typisk det 9. til 11. interkostale rum, på den midtaksillære linje). Efter passende positionering induceres en lavfrekvent forskydningsbølge af et lille stempel placeret på spidsen af ​​sonden, der rammer hudoverfladen.
• De opnåede data behandles og vises på skærmen som LSM, der estimerer fibrosestadiet og kontrolleret svækkelsesparameter (CAP), som vurderer mængden af ​​steatose.

• Eksaminator foretager gentagne målinger med følgende kriterier for validering:

  1. Mindst 10 gyldige målinger.
  2. Forholdet mellem antallet af gyldige målinger og det samlede antal målinger er ≥ 60%.
  3. Interquartile range (IQR), som afspejler variabiliteten af ​​målingerne, er mindre end 30 % af medianværdien af ​​leverstivhedsmålinger. Hele undersøgelsen tager cirka 5 minutter.
• CAP-værdier spænder fra 100 til 400 dB/m, og højere tal indikerer mere udtalt steatose. Fordelen ved CAP er, at den beregnes samtidigt med LSM og fra samme interesseområde.

CAP Score Steatosegrad Del af leveren påvirket af fedtforandringer 238 til 260 dB/m S1 Mindre end ⅓ (11 % til 33 %) 260 til 290 dB/m S2 Mellem ⅓ og ⅔ (34 % til 66 %) 290 til 400 dB /m S3 Mere end ⅔ (67 %)

- Hepatisk fibrose: LSM-værdier spænder fra 1,5 til 75 kPa; lavere værdier indikerer en mere elastisk lever. Jo mere leverstivhed, jo mere fibrose. Resultaterne påvirkes af mængden af ​​tryk på sonden. Den resulterende LSM oversættes til et skøn over niveauet af leverfibrose på en enkel og ligetil måde.

Leverstivhed Resultat Fibrose Score leveren 2 til 7 kPa F0 til F1 Er normalt. 8 til 9 kPa F2 Har moderat ardannelse. 8 til 11 kPa F3 Har alvorlige ardannelser. 12 kPa eller højere F4 Har skrumpelever.

• Abdominal ultralyd: for at vurdere leveren (ekogenicitet, overflade, kant og størrelse), svækkelse af levervener, miltstørrelse og tilstedeværelse af ascites.
• Doppler-ultralyd: til måling af portalvenediameteren (PVD), portalvenehastigheden (PVV), portalvenens blodgennemstrømning (PVBF), portalvenens strømningsretning, leverarteriemodstandsindeks og hepatisk arteriepulsatilitetsindeks (henholdsvis HARI og HAPI), miltarterieresistensindeks (SARI), portal hypertensionsindeks (PHI) og modificeret levervaskulært indeks og lever vaskulært indeks (henholdsvis MLVI og LVI).

Doppler-analyse vil blive udført under stille respiration, eller mens patienterne holder vejret. Alle parametre vil blive målt to gange, i begyndelsen og i slutningen af ​​undersøgelsen. Undersøgeren anbragte Doppler-porten i miltens hilum og i leverens porta hepatis. Den samme observatør vil normalt forene metoden til måling af hvert indeks for at undgå interobservatørvariabilitet og beregne middelværdien af ​​3 på hinanden følgende målinger.

PVD: måles fra hilar-segmentet, når den inferior vena cava krydses, mens patienten er i liggende liggende stilling. Det er registreret i millimeter.

PVBF: beregnes automatisk efter registrering af spids-, laveste og middelvenøse hastighed af flowet og måling af et tværsnitsareal af karlumen i et tværgående plan. Det registreres i liter pr. minut (L/min). Portal venestrømningsretning: Retningen af ​​portalblodstrømmen er vist med farvedoppler, der angiver, om den er mod (hepatopetal) eller væk fra leveren (hepatofugal).

PVV: beregnes automatisk efter måling (Vmax) og (Vmin). Det registreres i centimeter pr. sekund (cm/sek.).

HARI: Leverarterien evalueres ved at demonstrere arterien korrekt, mens den krydser portvenen. HARI beregnes automatisk efter måling af leverarteriespidshastigheden og slutdiastolisk hastighed målt i meter per sekund (m/sek) ved porta hepatis. Modstandsindekset beregnes ved hjælp af følgende ligning: [peak systolisk hastighed (V max) - slut diastolisk hastighed/peak systolisk hastighed (V min)/middelhastighed] .

HAPI : beregnes automatisk ved hjælp af følgende ligning: [(V max) - (V min)/middelhastighed] .

Modstandsindekset og bølgeformen for den højre levervene: måles som den maksimale negative hastighed - minimum negativ hastighed (eller positiv hastighed i tilfælde af trifasisk flowsignal)/maksimal negativ hastighed.

Levervenebølgeformer: beskrives som trifasiske, bifasiske, monofasiske eller ikke vurderet på grund af alvorlig svækkelse.

SARI: Farvedoppler gør det muligt at identificere hovedgrenene af miltarterien ved at placere transduceren under den venstre kystmargin. SARI måles automatisk efter måling (Vmax) og (Vmin), som måles i meter pr. sekund (m/sek) ved at placere markøren i miltarteriens hovedgrene ved milthilum ved venstre interkostalrum.

Modstandsindekset : beregnes ved hjælp af følgende ligning: [(Vmax) - (Vmin)]/peak systolisk hastighed] .

PHI: beregnes som (HARI × 0,69) × (SARI × 0,87)/PVV. Det optages i m/sek.

LVI: beregnes som PVV/HAPI. Det optages i cm/sek. MLVI: beregnes som PVV/HARI. Det optages i cm/sek.

5-Datahåndtering og analyse: Dataindsamling: patienters kliniske historie, fysisk undersøgelse, laboratorieresultater og billeddiagnostiske undersøgelser.

Computersoftware: SPSS (Statistical Package for the Social Science) version 20. Statistiske test: Data vil blive statistisk beskrevet i form af middelværdi, standardafvigelse (SD) eller frekvenser (antal tilfælde) og procenter, når det er relevant. En sammenligning af kvantitative variable mellem undersøgelsesgrupperne vil blive udført ved hjælp af Student t-test for uafhængige stikprøver. For at sammenligne kategoriske data blev Chi-square (χ2) test udført. P-værdier på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikante.