Ácido obeticólico en pacientes crónicos con VHB y esteatosis hepática: resultados clínicos y del Doppler portal

Antecedentes: el ácido obeticólico (OCA) es un agonista del receptor farnesoide X (FXR), que juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de los ácidos biliares. OCA disminuye la exposición del hígado al impacto de los ácidos biliares. Además, se une y activa los FXR en el intestino y el hígado, lo que produce efectos antiinflamatorios y antifibróticos con modulación de los perfiles metabólicos. También inhibe la producción de ácidos biliares y aumenta su transporte fuera de los hepatocitos. La activación de los FXR por la OCA es 100 veces mayor que la ejercida por el ácido quenodesoxicólico para atenuar la inflamación y/o la fibrosis intestinal y hepática. A través de la modulación de la homeostasis de los ácidos biliares, la OCA reduce eficazmente la inflamación/lesión hepática inducida por la colestasis.

El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus hepatotrópico y un patógeno humano importante. Se estima que hay 296 millones de personas en el mundo que están crónicamente infectadas por este virus, y muchas de ellas desarrollarán enfermedades hepáticas graves, como hepatitis, cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC).

Un estudio reciente mostró que los agonistas de FXR afectan potencialmente la proliferación del virus de la hepatitis B (VHB). Los agonistas de FXR interactúan con las proteínas virales del VHB impidiendo su transcripción y desencadenando la reducción de la proteína viral del VHB. Estos hallazgos pueden explicar el papel de la OCA para antagonizar la infección por VHB. Además, en animales cirróticos, la OCA restableció los niveles de óxido nítrico (NO) sintasa endotelial intrahepático y mejora la producción de NO regulada por la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa 1 (DDAH1), lo que finalmente condujo a una reducción de la presión portal.

Herramientas de estudio:

• Todos los pacientes se incluirán dentro de ciertos criterios de inclusión después del consentimiento informado de los pacientes y el permiso de la junta del hospital para revisar los registros médicos de los pacientes.
• Los pacientes se dividirán aleatoriamente en dos grupos, el primero recibirá ácido obeticólico en una dosis de 5 mg una vez al día y un medicamento antiviral, y el otro recibirá el medicamento antiviral solo durante seis meses.

• Todos los pacientes al inicio del estudio y al final de los seis meses serán sometidos a:

  1. Toma de antecedentes completos:

• Nombre.
• Edad.
• Sexo.
• Duración de la infección por VHB y tipo de fármacos 2. Medidas antropométricas
• Altura en cm.
• Peso en kg.

• Índice de masa corporal (kg/m²) 3. Examen sistémico que incluye un examen cardíaco, torácico y abdominal para detectar condiciones asociadas o excluidas.

  4. Pruebas de laboratorio:

  • Imagen de sangre completa.
  • Prueba de función hepática.
  • Perfil de coagulación.
  • marcador de hepatitis (HBs Ag, Anti-HCV Ab).
  • PCR del ADN del VHB. 5. Radiológico:
  • Fibroescaneo:
• El dispositivo consta de un cuerpo principal cuboide móvil orientado verticalmente y una o varias sondas cilíndricas. Las mediciones de la rigidez hepática (LSM) se realizaron después de 3 horas de ayuno en el lóbulo derecho del hígado a través de los espacios intercostales con el paciente en posición supina con la caja torácica derecha extendida (lo que se logra elevando la mano derecha y/o cruzando la pierna derecha sobre la izquierda). Después de la aplicación del gel, la sonda se coloca perpendicular a la superficie de la piel en uno de los espacios intercostales adyacentes al lóbulo derecho del hígado (normalmente el espacio intercostal 9 al 11, en la línea axilar media). Después de un posicionamiento adecuado, un pequeño pistón colocado en la punta de la sonda induce una onda de corte de baja frecuencia que golpea la superficie de la piel.
• Los datos adquiridos se procesan y se muestran en la pantalla como LSM que estima el estadio de fibrosis y el parámetro de atenuación controlada (CAP) que evalúa la cantidad de esteatosis.

• El examinador toma mediciones repetidas con los siguientes criterios de validación:

  1. Al menos 10 mediciones válidas.
  2. La proporción entre el número de mediciones válidas y el número total de mediciones es ≥ 60 %.
  3. El rango intercuartil (IQR), que refleja la variabilidad de las mediciones, es menos del 30 % del valor medio de las mediciones de rigidez del hígado. El examen completo dura aproximadamente 5 minutos.
• Los valores de CAP oscilan entre 100 y 400 dB/m, y los números más altos indican una esteatosis más pronunciada. La ventaja del CAP es que se calcula simultáneamente con el LSM y desde la misma región de interés.

Puntuación CAP Grado de esteatosis Porción del hígado afectada por cambios grasos 238 a 260 dB/m S1 Menos de ⅓ (11 % a 33 %) 260 a 290 dB/m S2 Entre ⅓ y 2/ (34 % a 66 %) 290 a 400 dB /m S3 Más de 2/3 (67%)

- Fibrosis hepática: los valores de LSM oscilan entre 1,5 y 75 kPa; valores más bajos indican un hígado más elástico. Cuanto mayor es la rigidez del hígado, mayor es la fibrosis. Los resultados se ven afectados por la cantidad de presión aplicada a la sonda. El LSM resultante se traduce en una estimación del nivel de fibrosis hepática de una manera sencilla y directa.

Rigidez hepática Resultado Fibrosis Puntuación del hígado 2 a 7 kPa F0 a F1 Es normal. 8 a 9 kPa F2 Tiene cicatrización moderada. 8 a 11 kPa F3 Tiene cicatrices graves. 12 kPa o más F4 Tiene cirrosis.

• Ecografía abdominal: para evaluar el hígado (ecogenicidad, superficie, borde y tamaño), atenuación de las venas hepáticas, tamaño del bazo y presencia de ascitis.
• Ecografía Doppler: para medir el diámetro de la vena porta (PVD), la velocidad de la vena porta (PVV), el flujo sanguíneo de la vena porta (PVBF), la dirección del flujo de la vena porta, el índice de resistencia de la arteria hepática y el índice de pulsatilidad de la arteria hepática (HARI y HAPI, respectivamente). índice de resistencia de la arteria esplénica (SARI), índice de hipertensión portal (PHI) e índice vascular hepático modificado e índice vascular hepático (MLVI y LVI, respectivamente).

El análisis Doppler se realizará durante la respiración tranquila o mientras los pacientes contienen la respiración. Todos los parámetros se medirán dos veces, al principio y al final del estudio. El examinador colocó la puerta Doppler en el hilio del bazo y en la porta hepática del hígado. Generalmente, el mismo observador unificará el método de medición de cada índice para evitar la variabilidad entre observadores y calculará la media de 3 mediciones consecutivas.

PVD: se mide desde el segmento hiliar al cruzar la vena cava inferior mientras el paciente está en decúbito supino. Está registrado en milímetros.

PVBF: se calcula automáticamente después de registrar la velocidad venosa máxima, más baja y media del flujo y la medición del área de la sección transversal de la luz del vaso en un plano transversal. Se registra en litros por minuto (L/min). Dirección del flujo de la vena porta: la dirección del flujo sanguíneo portal se muestra mediante Doppler color, indicando si es hacia (hepatopétalo) o lejos del hígado (hepatófugo).

PVV: se calcula automáticamente después de medir (Vmax) y (Vmin). Se registra en centímetros por segundo (cm/seg).

HARI: La arteria hepática se evalúa demostrando la arteria propiamente dicha mientras cruza la vena porta. HARI se calcula automáticamente después de medir la velocidad máxima de la arteria hepática y la velocidad diastólica final medidas en metros por segundo (m/seg) en la porta hepatis. El índice de resistencia se calcula utilizando la siguiente ecuación: [velocidad sistólica máxima (V máx) - velocidad diastólica final/velocidad sistólica máxima (V min)/velocidad media].

HAPI: se calcula automáticamente utilizando la siguiente ecuación: [(V max) - (V min)/velocidad media].

El índice de resistencia y la forma de onda de la vena hepática derecha: se mide como la velocidad negativa máxima - velocidad negativa mínima (o velocidad positiva en el caso de una señal de flujo trifásico)/velocidad negativa máxima.

Formas de onda de la vena hepática: se describe como trifásica, bifásica, monofásica o no evaluada debido a una atenuación severa.

IRAG: El Doppler color permite la identificación de las ramas principales de la arteria esplénica colocando el transductor debajo del margen costal izquierdo. El IRAG se mide automáticamente después de medir (Vmax) y (Vmin), que se miden en metros por segundo (m/seg) colocando el cursor en las ramas principales de la arteria esplénica en el hilio esplénico en el espacio intercostal izquierdo.

El índice de resistencia: se calcula utilizando la siguiente ecuación: [(Vmax) - (Vmin)]/velocidad sistólica pico].

PHI: se calcula como (HARI × 0,69) × (SARI × 0,87)/PVV. Se registra en m/seg.

LVI: se calcula como PVV/HAPI. Se registra en cm/seg. MLVI: se calcula como PVV/HARI. Se registra en cm/seg.

5-Manejo y análisis de datos: Recolección de datos: historia clínica de los pacientes, exploración física, resultados de laboratorio y estudios de imagen.

Software informático: SPSS (Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales) versión 20. Pruebas estadísticas: los datos se describirán estadísticamente en términos de media, desviación estándar (DE) o frecuencias (número de casos) y porcentajes cuando corresponda. Se realizará una comparación de variables cuantitativas entre los grupos de estudio mediante la prueba t de Student para muestras independientes. Para comparar datos categóricos se realizó la prueba de Chi-cuadrado (χ2). Los valores de p inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.