Acide obéticholique chez les patients chroniques atteints du VHB et atteints de stéatose hépatique : résultats cliniques et Doppler portal

Contexte : L'acide obéticholique (OCA) est un agoniste du récepteur farnésoïde X (FXR), qui joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie des acides biliaires. L'OCA réduit l'exposition du foie à l'impact des acides biliaires. De plus, il lie et active les FXR dans l’intestin et le foie, entraînant des effets anti-inflammatoires et antifibrotiques avec modulation des profils métaboliques. Il inhibe également la production d'acides biliaires et augmente leur transport hors des hépatocytes. L'activation des FXR par l'OCA est 100 fois supérieure à celle exercée par l'acide chénodésoxycholique pour atténuer l'inflammation et/ou la fibrose intestinale et hépatique. Grâce à la modulation de l’homéostasie des acides biliaires, l’OCA réduit efficacement l’inflammation/lésion hépatique induite par la cholestase.

Le virus de l’hépatite B (VHB) est un virus hépatotrope et un agent pathogène humain important. On estime que 296 millions de personnes dans le monde sont infectées de manière chronique par ce virus, et nombre d'entre elles développeront de graves maladies du foie, notamment l'hépatite, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC).

Une étude récente a montré que les agonistes du FXR affectent potentiellement la prolifération du virus de l'hépatite B (VHB). Les agonistes du FXR interagissent avec les protéines virales du VHB, empêchant leur transcription et déclenchant la réduction des protéines virales du VHB. Ces résultats pourraient expliquer le rôle de l’OCA dans la lutte contre l’infection par le VHB. De plus, chez les animaux cirrhotiques, l'OCA a restauré les niveaux d'oxyde nitrique endothélial intrahépatique (NO) synthase et améliore la production de NO régulée par la diméthylarginine diméthylaminohydrolase 1 (DDAH1), ce qui a finalement conduit à une réduction de la pression portale .

Outils d'étude :

• Tous les patients seront inclus dans certains critères d'inclusion après consentement éclairé des patients et autorisation du conseil d'administration de l'hôpital d'examiner les dossiers médicaux des patients.
• Les patients seront répartis au hasard en deux groupes, le premier recevra de l'acide obéticholique à une dose de 5 mg une fois par jour et un médicament antiviral, et l'autre recevra le médicament antiviral seulement pendant six mois.

• Tous les patients au début de l'étude et à la fin des six mois seront soumis à :

  1. Antécédents complets :

• Nom.
• Âge.
• Sexe.
• Durée de l'infection par le VHB et type de médicaments 2. Mesures anthropométriques
• Hauteur en cm.
• Poids en kg.

• Indice de masse corporelle (kg/m²) 3. Examen systémique Un examen cardiaque, thoracique et abdominal sera effectué pour détecter les affections associées ou exclues.

  4. Tests de laboratoire :

  • Tableau sanguin complet.
  • Test de la fonction hépatique.
  • Profil de coagulation .
  • marqueur de l'hépatite (HBs Ag, Anti-HCV Ab).
  • PCR ADN du VHB. 5. Radiologique :
  • Fibroscan :
• Le dispositif se compose d'un corps principal cuboïde mobile orienté verticalement et d'une ou plusieurs sondes cylindriques. Des mesures de rigidité hépatique (LSM) ont été effectuées après 3 heures de jeûne dans le lobe droit du foie à travers les espaces intercostaux avec le patient en décubitus dorsal avec la cage thoracique droite écartée (ce qui est réalisé en élevant la main droite et/ou en croisant la jambe droite sur la gauche). Après application du gel, la sonde est positionnée perpendiculairement à la surface de la peau dans l'un des espaces intercostaux adjacents au lobe droit du foie (typiquement le 9ème au 11ème espace intercostal, sur la ligne médio-axillaire). Après un positionnement adéquat, une onde de cisaillement basse fréquence est induite par un petit piston positionné sur la pointe de la sonde qui frappe la surface de la peau.
• Les données acquises sont traitées et affichées sur l'écran sous forme de LSM qui estiment le stade de fibrose et le paramètre d'atténuation contrôlée (CAP) qui évaluent la quantité de stéatose.

• L'examinateur prend des mesures répétées avec les critères de validation suivants :

  1. Au moins 10 mesures valides.
  2. Le rapport entre le nombre de mesures valides et le nombre total de mesures est ≥ 60 %.
  3. L'intervalle interquartile (IQR), qui reflète la variabilité des mesures, est inférieur à 30 % de la valeur médiane des mesures de rigidité hépatique. L'examen complet dure environ 5 minutes.
• Les valeurs CAP varient de 100 à 400 dB/m, et des nombres plus élevés indiquent une stéatose plus prononcée. L'avantage du CAP est qu'il est calculé simultanément avec le LSM et à partir de la même région d'intérêt.

Score CAP Grade de stéatose Portion du foie affectée par une modification graisseuse 238 à 260 dB/m S1 Moins de ⅓ (11 % à 33 %) 260 à 290 dB/m S2 Entre ⅓ et ⅔ (34 % à 66 %) 290 à 400 dB /m S3 Plus de ⅔ (67 %)

- Fibrose hépatique : les valeurs LSM varient de 1,5 à 75 kPa ; des valeurs inférieures indiquent un foie plus élastique. Plus la raideur du foie est importante, plus la fibrose est importante. Les résultats sont affectés par la quantité de pression appliquée à la sonde. Le LSM résultant se traduit par une estimation du niveau de fibrose hépatique d'une manière simple et directe.

Résultat de rigidité du foie Score de fibrose du foie 2 à 7 kPa F0 à F1 Est normal. 8 à 9 kPa F2 Présente des cicatrices modérées. 8 à 11 kPa F3 Présente de graves cicatrices. 12 kPa ou plus F4 A une cirrhose.

• Échographie abdominale : pour évaluer le foie (échogénicité, surface, bord et taille), l'atténuation des veines hépatiques, la taille de la rate et la présence d'ascite.
• Échographie Doppler : pour mesurer le diamètre de la veine porte (PVD), la vitesse de la veine porte (PVV), le débit sanguin de la veine porte (PVBF), la direction du flux de la veine porte, l'indice de résistance de l'artère hépatique et l'indice de pulsatilité de l'artère hépatique (HARI et HAPI, respectivement), indice de résistance de l'artère splénique (SARI), indice d'hypertension portale (PHI) et indice vasculaire hépatique modifié et indice vasculaire hépatique (MLVI et LVI, respectivement).

L'analyse Doppler sera effectuée pendant une respiration calme ou pendant que les patients retiennent leur souffle. Tous les paramètres seront mesurés deux fois, au début et à la fin de l'étude. L'examinateur a placé la porte Doppler dans le hile de la rate et dans la porte hépatique du foie. Le même observateur unifiera généralement la méthode de mesure de chaque indice pour éviter la variabilité inter-observateur et calculera la moyenne de 3 mesures consécutives.

PVD : est mesuré à partir du segment hilaire lors de la traversée de la veine cave inférieure alors que le patient est en position couchée sur le dos. Il est enregistré en millimètres.

PVBF : est calculé automatiquement après l'enregistrement de la vitesse veineuse maximale, minimale et moyenne du flux et la mesure d'une section transversale de la lumière du vaisseau dans un plan transversal. Elle est enregistrée en litres par minute (L/min). Direction du flux de la veine porte : la direction du flux sanguin porte est indiquée par le Doppler couleur, indiquant s'il est vers (hépatopète) ou éloigné du foie (hépatofuge).

PVV : est calculé automatiquement après avoir mesuré (Vmax) et (Vmin). Il est enregistré en centimètres par seconde (cm/sec).

HARI : L'artère hépatique est évaluée en démontrant l'artère proprement dite en traversant la veine porte. HARI est calculé automatiquement après avoir mesuré la vitesse maximale de l'artère hépatique et la vitesse diastolique de fin mesurées en mètres par seconde (m/sec) au niveau de la porte hépatique. L'indice de résistance est calculé à l'aide de l'équation suivante : [vitesse systolique maximale (V max) - vitesse diastolique de fin/vitesse systolique maximale (V min)/vitesse moyenne] .

HAPI : est calculé automatiquement à l'aide de l'équation suivante : [(V max) - (V min)/vitesse moyenne] .

L'indice de résistance et la forme d'onde de la veine hépatique droite : sont mesurés comme la vitesse négative maximale - la vitesse négative minimale (ou la vitesse positive en cas de signal de débit triphasique)/la vitesse négative maximale.

Formes d'onde de la veine hépatique : est décrite comme triphasique, biphasique, monophasique ou non évaluée en raison d'une atténuation sévère.

SARI : Le Doppler couleur permet d'identifier les branches principales de l'artère splénique en plaçant le transducteur sous le bord costal gauche. Le SARI est mesuré automatiquement après avoir mesuré (Vmax) et (Vmin), qui sont mesurés en mètres par seconde (m/sec) en plaçant le curseur dans les branches principales de l'artère splénique au niveau du hile splénique au niveau de l'espace intercostal gauche.

L'indice de résistance : est calculé à l'aide de l'équation suivante : [(Vmax) - (Vmin)]/vitesse systolique maximale] .

PHI : est calculé comme suit : (HARI × 0,69) × (SARI × 0,87)/PVV. Il est enregistré en m/sec.

LVI : est calculé comme PVV/HAPI. Il est enregistré en cm/sec. MLVI : est calculé comme PVV/HARI. Il est enregistré en cm/sec.

5-Gestion et analyse des données : Collecte de données : antécédents cliniques des patients, examen physique, résultats de laboratoire et études d'imagerie.

Logiciel informatique : SPSS (Statistical Package for the Social Science) version 20. Tests statistiques : les données seront décrites statistiquement en termes de moyenne, d'écart type (SD) ou de fréquences (nombre de cas) et de pourcentages, le cas échéant. Une comparaison des variables quantitatives entre les groupes d'étude sera effectuée à l'aide du test t de Student pour des échantillons indépendants. Pour comparer les données catégorielles, un test du Chi carré (χ2) a été effectué. Les valeurs de p inférieures à 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives.