Obeticholová kyselina u pacientů s chronickou HBV s jaterní steatózou: klinické a portální dopplerovské výsledky

Pozadí: Kyselina obeticholová (OCA) je agonista farnesoidního X receptoru (FXR), který hraje důležitou roli při udržování homeostázy žlučových kyselin. OCA snižuje vystavení jater vlivu žlučových kyselin. Kromě toho váže a aktivuje FXR ve střevě a játrech, což vede k protizánětlivým a antifibrotickým účinkům s modulací metabolických profilů. Inhibuje také produkci žlučových kyselin a zvyšuje jejich transport mimo hepatocyty. Aktivace FXR pomocí OCA je 100krát vyšší než aktivace vyvolaná kyselinou chenodeoxycholovou při zmírnění střevního a jaterního zánětu a/nebo fibrózy. Prostřednictvím modulace homeostázy žlučových kyselin OCA účinně snižuje zánět/poranění jater vyvolaný cholestázou.

Virus hepatitidy B (HBV) je hepatotropní virus a důležitý lidský patogen. Odhaduje se, že na světě je 296 milionů lidí chronicky infikovaných tímto virem a u mnoha z nich se vyvinou vážná onemocnění jater včetně hepatitidy, cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC).

Nedávná studie ukázala, že agonisté FXR potenciálně ovlivňují proliferaci viru hepatitidy B (HBV). Agonisté FXR interagují s virovými proteiny HBV a brání jejich transkripci a spouštějí redukci virového proteinu HBV. Tato zjištění mohou vysvětlit roli OCA při antagonizaci infekce HBV. Navíc u cirhotických zvířat OCA obnovila intrahepatální endoteliální hladiny syntázy oxidu dusnatého (NO) a zvýšila produkci NO regulovanou dimethylarginin dimethylaminohydrolázou 1 (DDAH1), což nakonec vedlo ke snížení portálního tlaku.

Studijní nástroje:

• Všichni pacienti budou zahrnuti do určitých zařazovacích kritérií po informovaném souhlasu pacientů a povolení od vedení nemocnice k přezkoumání zdravotních záznamů pacientů.
• Pacienti budou náhodně rozděleni do dvou skupin, první bude dostávat kyselinu obeticholovou v dávce 5 mg jednou denně a antivirotikum a druhá bude dostávat antivirotikum pouze po dobu šesti měsíců.

• Všichni pacienti na začátku studie a na konci šesti měsíců budou podrobeni:

  1. Úplná historie:

• Jméno.
• Stáří.
• Sex.
• Trvání HBV infekce a druh léků 2. Antropometrická opatření
• Výška v cm.
• Hmotnost v kg.

• Index tělesné hmotnosti (kg/m²) 3. Systémové vyšetření Za účelem zjištění přidružených nebo vyloučených stavů bude provedeno vyšetření srdce, hrudníku a břicha.

  4. Laboratorní testy:

  • Kompletní krevní obraz.
  • Test jaterních funkcí.
  • Koagulační profil .
  • marker hepatitidy (HBs Ag, Anti-HCV Ab).
  • HBV DNA PCR. 5. Radiologické:
  • Fibroscan:
• Zařízení se skládá z vertikálně orientovaného mobilního kvádrového hlavního těla a jedné nebo několika válcových sond. Měření tuhosti jater (LSM) bylo provedeno po 3 hodinách hladovění v pravém laloku jater přes mezižeberní prostory s pacientem v poloze na zádech s roztaženým pravým hrudním košem (což se provádí zvednutím pravé ruky a/nebo zkřížením pravá noha přes levou). Po aplikaci gelu je sonda umístěna kolmo k povrchu kůže v jednom z mezižeberních prostorů přiléhajících k pravému laloku jater (typicky 9. až 11. mezižeberní prostor na střední axilární čáře). Po odpovídajícím umístění je nízkofrekvenční smyková vlna indukována malým pístem umístěným na špičce sondy, který dopadá na povrch kůže.
• Získaná data jsou zpracována a zobrazena na obrazovce jako LSM, které odhadují stadium fibrózy a parametr řízeného útlumu (CAP), který hodnotí míru steatózy.

• Zkoušející provádí opakovaná měření s následujícími kritérii pro validaci:

  1. Alespoň 10 platných měření.
  2. Poměr počtu platných měření k celkovému počtu měření je ≥ 60 %.
  3. Interkvartilní rozsah (IQR), který odráží variabilitu měření, je menší než 30 % střední hodnoty měření tuhosti jater. Celé vyšetření trvá přibližně 5 minut.
• Hodnoty CAP se pohybují od 100 do 400 dB/m a vyšší čísla ukazují na výraznější steatózu. Výhodou CAP je to, že se počítá současně s LSM a ze stejné oblasti zájmu.

Skóre CAP Stupeň steatózy Část jater ovlivněná změnou tuku 238 až 260 dB/m S1 Méně než ⅓ (11 % až 33 %) 260 až 290 dB/m S2 Mezi ⅓ až ⅔ (34 % až 66 %) 290 až 400 dB /m S3 Více než ⅔ (67 %)

- Fibróza jater: hodnoty LSM se pohybují od 1,5 do 75 kPa; nižší hodnoty ukazují na elastičtější játra. Čím větší ztuhlost jater, tím větší fibróza. Výsledky jsou ovlivněny velikostí tlaku aplikovaného na sondu. Výsledný LSM se jednoduchým a přímočarým způsobem převede na odhad úrovně jaterní fibrózy.

Ztuhlost jater Výsledek Fibróza Skóre jater 2 až 7 kPa F0 až F1 je normální. 8 až 9 kPa F2 Má mírné zjizvení. 8 až 11 kPa F3 Má silné jizvy. 12 kPa nebo vyšší F4 Má cirhózu.

• Ultrazvuk břicha: k posouzení jater (echogenita, povrch, okraj a velikost), útlum jaterních žil, velikost sleziny a přítomnost ascitu.
• Dopplerovský ultrazvuk: k měření průměru portální žíly (PVD), rychlosti portální žíly (PVV), průtoku krve portální žílou (PVBF), směru proudění portální žílou, indexu odporu jaterní arterie a indexu pulsatility jaterní arterie (HARI a HAPI, v tomto pořadí), index odporu slezinných tepen (SARI), index portální hypertenze (PHI) a modifikovaný jaterní vaskulární index a jaterní vaskulární index (MLVI a LVI, v tomto pořadí).

Dopplerovská analýza bude provedena během tichého dýchání nebo při zadržování dechu pacientů. Všechny parametry budou měřeny dvakrát, na začátku a na konci studie. Vyšetřující umístil Dopplerovu bránu do hilu sleziny a do porta hepatis jater. Stejný pozorovatel obvykle sjednotí metodu pro měření každého indexu, aby se zabránilo variabilitě mezi pozorovateli, a vypočítá průměr ze 3 po sobě jdoucích měření.

PVD: je měřena od hilového segmentu při překročení dolní duté žíly, když je pacient v poloze na zádech. Zaznamenává se v milimetrech.

PVBF: se vypočítá automaticky po zaznamenání maximální, nejnižší a střední žilní rychlosti průtoku a změření plochy příčného řezu lumen cévy v příčné rovině. Zaznamenává se v litrech za minutu (l/min). Směr toku portální žíly: směr toku portální krve je znázorněn barevným Dopplerem, což ukazuje, zda je směrem k játrům (hepatopetal) nebo pryč od jater (hepatofugální).

PVV: se vypočítá automaticky po měření (Vmax) a (Vmin). Zaznamenává se v centimetrech za sekundu (cm/s).

HARI: Jaterní tepna je hodnocena demonstrací vlastní tepny při průchodu portální žílou. HARI se vypočítá automaticky po změření maximální rychlosti jaterní tepny a koncové diastolické rychlosti měřené v metrech za sekundu (m/s) na porta hepatis. Index odporu se vypočítá pomocí následující rovnice: [vrcholová systolická rychlost (Vmax) - koncová diastolická rychlost/vrcholová systolická rychlost (Vmin)/střední rychlost].

HAPI : se vypočítá automaticky pomocí následující rovnice: [(V max) - (V min)/střední rychlost] .

Index odporu a tvar vlny pravé jaterní žíly: se měří jako maximální záporná rychlost - minimální záporná rychlost (nebo kladná rychlost v případě signálu trojfázového toku)/maximální záporná rychlost.

Křivky jaterních žil: jsou popsány jako trojfázové, dvoufázové, monofázové nebo nejsou hodnoceny z důvodu závažného útlumu.

SARI: Barevný doppler umožňuje identifikaci hlavních větví slezinné tepny umístěním snímače pod levý žeberní okraj. SARI se měří automaticky po měření (Vmax) a (Vmin), které se měří v metrech za sekundu (m/s) umístěním kurzoru do hlavních větví slezinné tepny u slezinného hilu v levém mezižeberním prostoru.

Index odporu: se vypočítá pomocí následující rovnice: [(Vmax) - (Vmin)]/špičková systolická rychlost] .

PHI: se vypočítá jako (HARI × 0,69) × (SARI × 0,87)/PVV. Zaznamenává se v m/s.

LVI: se vypočítá jako PVV/HAPI. Zaznamenává se v cm/s. MLVI : se vypočítá jako PVV/HARI . Zaznamenává se v cm/s.

5-Správa a analýza dat: Sběr dat: klinická anamnéza pacientů, fyzikální vyšetření, laboratorní výsledky a zobrazovací studie.

Počítačový software: SPSS (Statistical Package for the Social Science) verze 20. Statistické testy: Data budou statisticky popsána jako průměr, směrodatná odchylka (SD) nebo frekvence (počet případů) a případně procenta. Porovnání kvantitativních proměnných mezi studijními skupinami bude provedeno pomocí Studentova t-testu pro nezávislé vzorky. Pro porovnání kategoriálních dat byl proveden Chí-kvadrát (χ2) test. Hodnoty P menší než 0,05 byly považovány za statisticky významné.