Obeticholsyre blant kroniske HBV-pasienter med hepatisk steatose: kliniske og portal-doppler-utfall

Bakgrunn: Obeticholsyre (OCA) er en agonist av farnesoid X-reseptoren (FXR), som spiller en viktig rolle i opprettholdelsen av gallesyrehomeostase. OCA reduserer leverens eksponering for virkningen av gallesyrer. I tillegg binder og aktiverer det FXR-er i tarmen og leveren, noe som fører til anti-inflammatoriske og anti-fibrotiske effekter med modulering av metabolske profiler. Det hemmer også produksjonen av gallesyrer og øker deres transport utenfor hepatocyttene. Aktivering av FXR-er av OCA er 100 ganger høyere enn den som utøves av chenodeoksykolsyre for å dempe tarm- og leverbetennelse og/eller fibrose. Gjennom modulering av gallesyrehomeostase reduserer OCA effektivt kolestase-indusert leverbetennelse/-skade.

Hepatitt B-virus (HBV) er et hepatotropt virus og et viktig menneskelig patogen. Det er anslagsvis 296 millioner mennesker i verden som er kronisk infisert av dette viruset, og mange av dem vil utvikle alvorlige leversykdommer inkludert hepatitt, cirrhose og hepatocellulært karsinom (HCC).

En fersk studie viste at FXR-agonister potensielt påvirker spredningen av hepatitt B-viruset (HBV). FXR-agonister samhandler med HBV-virusproteiner og forhindrer deres transkripsjon og utløser reduksjonen av HBV-virusprotein. Disse funnene kan forklare rollen til OCA for å motvirke HBV-infeksjon. I tillegg, hos cirrhotiske dyr, gjenopprettet OCA intrahepatisk endotelial nitrogenoksid (NO) syntasenivåer og forbedrer dimethylarginin dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1)-regulert NO-produksjon, noe som til slutt førte til en reduksjon av portaltrykket.

Studieverktøy:

• Alle pasienter vil bli inkludert innenfor visse inklusjonskriterier etter informert samtykke fra pasienter og tillatelse fra sykehusstyret til å gjennomgå pasientenes journal.
• Pasienter vil bli tilfeldig delt inn i to grupper, den første vil få obetikolsyre i en dose på 5 mg en gang daglig og antiviralt medikament, og den andre vil motta det antivirale legemidlet bare i seks måneder

• Alle pasienter ved begynnelsen av studien og ved slutten av seks måneder vil bli utsatt for:

  1. Full historikk:

• Navn.
• Alder.
• Kjønn.
• Varighet av HBV-infeksjon og type legemidler 2. Antropometriske mål
• Høyde i cm.
• Vekt i kg.

• Kroppsmasseindeks (kg/m²) 3. Systemisk undersøkelse Inkludert hjerte-, bryst- og abdominalundersøkelse vil bli utført for å oppdage assosierte eller ekskluderte tilstander.

  4. Laboratorietester:

  • Komplett blodbilde.
  • Leverfunksjonstest.
  • Koagulasjonsprofil .
  • hepatittmarkør (HBs Ag, Anti-HCV Ab).
  • HBV DNA PCR. 5. Radiologisk:
  • Fibroscan:
• Enheten består av en vertikalt orientert mobil, kubisk hoveddel og en eller flere sylindriske prober. Leverstivhetsmålinger (LSM) ble utført etter 3 timers faste i høyre leverlapp gjennom de interkostale mellomrommene med pasienten i ryggleie med spredt høyre ribbenbur (som oppnås ved å heve høyre hånd og/eller krysse høyre ben over venstre). Etter gelpåføring plasseres proben vinkelrett på hudoverflaten i et av de interkostale områdene ved siden av høyre leverlapp (typisk 9. til 11. interkostalrom, på den midtaksillære linjen). Etter tilstrekkelig posisjonering induseres en lavfrekvent skjærbølge av et lite stempel plassert på spissen av sonden som treffer hudoverflaten.
• De innhentede dataene behandles og vises på skjermen som LSM som estimerer stadiet av fibrose og kontrollert attenuasjonsparameter (CAP) som vurderer mengden steatose.

• Undersøkeren tar gjentatte målinger med følgende kriterier for validering:

  1. Minst 10 gyldige målinger.
  2. Forholdet mellom antall gyldige målinger og det totale antallet målinger er ≥ 60 %.
  3. Interquartile range (IQR), som gjenspeiler variasjonen i målingene, er mindre enn 30 % av medianverdien for målinger av leverstivhet. Hele undersøkelsen tar omtrent 5 minutter.
• CAP-verdier varierer fra 100 til 400 dB/m, og høyere tall indikerer mer uttalt steatose. Fordelen med CAP er at den beregnes samtidig med LSM og fra samme område av interesse.

CAP Score Steatosegrad Del av leveren påvirket av fettforandring 238 til 260 dB/m S1 Mindre enn ⅓ (11 % til 33 %) 260 til 290 dB/m S2 Mellom ⅓ og ⅔ (34 % til 66 %) 290 til 400 dB /m S3 Mer enn ⅔ (67 %)

- Hepatisk fibrose: LSM-verdier varierer fra 1,5 til 75 kPa; lavere verdier indikerer en mer elastisk lever. Jo mer leverstivhet, jo mer fibrose. Resultatene påvirkes av hvor mye trykk som påføres sonden. Den resulterende LSM blir oversatt til et estimat av nivået av leverfibrose på en enkel og grei måte.

Leverstivhet Resultat Fibrose Skår leveren 2 til 7 kPa F0 til F1 Er normalt. 8 til 9 kPa F2 Har moderat arrdannelse. 8 til 11 kPa F3 Har alvorlige arrdannelser. 12 kPa eller høyere F4 Har skrumplever.

• Abdominal ultralyd: for å vurdere leveren (ekogenisitet, overflate, kant og størrelse), svekkelse av levervener, miltstørrelse og tilstedeværelse av ascites.
• Doppler-ultralyd: for å måle portalvenediameteren (PVD), portalvenehastigheten (PVV), portalvenenblodstrøm (PVBF), portalvenens strømningsretning, leverarteriemotstandsindeks og leverarteriepulsatilitetsindeks (henholdsvis HARI og HAPI), miltarterieresistensindeks (SARI), portal hypertensjonsindeks (PHI) og modifisert levervaskulær indeks og levervaskulær indeks (henholdsvis MLVI og LVI).

Doppleranalyse vil bli utført under rolig respirasjon eller mens pasientene holder pusten. Alle parametere vil bli målt to ganger, i begynnelsen og på slutten av studien. Undersøkeren plasserte Doppler-porten i miltens hilum og i porta hepatis i leveren. Den samme observatøren vil vanligvis forene metoden for å måle hver indeks for å unngå interobservatørvariabilitet og beregne gjennomsnittet av 3 påfølgende målinger.

PVD : måles fra hilar-segmentet ved kryssing av vena cava inferior mens pasienten er i liggende liggende stilling. Det er registrert i millimeter.

PVBF: beregnes automatisk etter registrering av topp, laveste og gjennomsnittlig venøs hastighet av strømmen og måling av et tverrsnittsareal av karlumen i et tverrplan. Det registreres i liter per minutt (L/min). Portalvenestrømningsretning: retningen for portalblodstrømmen vises med fargedoppler, som indikerer om den er mot (hepatopetal) eller bort fra leveren (hepatofugal).

PVV: beregnes automatisk etter måling (Vmax) og (Vmin). Det registreres i centimeter per sekund (cm/sek).

HARI: Leverarterien blir evaluert ved å demonstrere den korrekte arterien mens den krysser portvenen. HARI beregnes automatisk etter måling av den hepatiske arteriens topphastighet og den diastoliske slutthastigheten målt i meter per sekund (m/sek) ved porta hepatis. Motstandsindeksen beregnes ved å bruke følgende ligning: [topp systolisk hastighet (V maks) - sluttdiastolisk hastighet/topp systolisk hastighet (V min)/middelhastighet] .

HAPI : beregnes automatisk ved hjelp av følgende ligning: [(V maks) - (V min)/middelhastighet] .

Motstandsindeksen og bølgeformen til høyre levervene: måles som maksimal negativ hastighet - minimum negativ hastighet (eller positiv hastighet i tilfelle trifasisk strømningssignal)/maksimal negativ hastighet.

Levervenebølgeformer: beskrives som trifasiske, bifasiske, monofasiske eller ikke vurdert på grunn av alvorlig dempning.

SARI: Fargedoppler tillater identifikasjon av hovedgrenene til miltarterien ved å plassere transduseren under venstre costal margin. SARI måles automatisk etter måling (Vmax) og (Vmin), som måles i meter per sekund (m/sek) ved å plassere markøren i hovedgrenene av miltarterien ved milthilum ved venstre interkostalrom.

Motstandsindeksen : beregnes ved å bruke følgende ligning: [(Vmax) - (Vmin)]/topp systolisk hastighet] .

PHI : beregnes som (HARI × 0,69) × (SARI × 0,87)/PVV. Det registreres i m/sek.

LVI: beregnes som PVV/HAPI. Det registreres i cm/sek. MLVI: beregnes som PVV/HARI. Det registreres i cm/sek.

5-Datahåndtering og analyse: Datainnsamling: pasienters kliniske historie, fysiske undersøkelser, laboratorieresultater og avbildningsstudier.

Dataprogramvare: SPSS (Statistical Package for the Social Science) versjon 20. Statistiske tester: Data vil bli statistisk beskrevet i form av gjennomsnitt, standardavvik (SD), eller frekvenser (antall tilfeller) og prosenter når det er hensiktsmessig. En sammenligning av kvantitative variabler mellom studiegruppene vil bli gjort ved hjelp av Student t-test for uavhengige utvalg. For å sammenligne kategoriske data ble Chi-square (χ2) test utført. P-verdier på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikante.