Obeticholzuur bij chronische HBV-patiënten met leversteatose: klinische en portale Doppler-resultaten

Achtergrond: Obeticholzuur (OCA) is een agonist van de farnesoïde X-receptor (FXR), die een belangrijke rol speelt bij het in stand houden van de galzuurhomeostase. OCA vermindert de blootstelling van de lever aan de invloed van galzuren. Bovendien bindt en activeert het FXR’s in de darmen en de lever, wat leidt tot ontstekingsremmende en antifibrotische effecten met modulatie van metabolische profielen. Het remt ook de productie van galzuren en verhoogt het transport ervan buiten de hepatocyten. De activering van FXR's door OCA is 100 keer hoger dan die van chenodeoxycholzuur bij het verminderen van darm- en leverontsteking en/of fibrose. Door modulatie van de galzuurhomeostase vermindert OCA effectief de door cholestase geïnduceerde leverontsteking/-letsel.

Hepatitis B-virus (HBV) is een hepatotroop virus en een belangrijke menselijke ziekteverwekker. Er zijn naar schatting 296 miljoen mensen in de wereld die chronisch besmet zijn met dit virus, en velen van hen zullen ernstige leverziekten ontwikkelen, waaronder hepatitis, cirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC).

Uit een recent onderzoek is gebleken dat FXR-agonisten mogelijk de proliferatie van het hepatitis B-virus (HBV) beïnvloeden. FXR-agonisten interageren met virale HBV-eiwitten, waardoor hun transcriptie wordt voorkomen en de reductie van het virale HBV-eiwit wordt teweeggebracht. Deze bevindingen kunnen de rol van OCA bij het tegengaan van HBV-infectie verklaren. Bovendien herstelde OCA bij cirrotische dieren de intrahepatische endotheliale stikstofoxide(NO)-synthaseniveaus en versterkt het de door dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1) gereguleerde NO-productie, wat uiteindelijk leidde tot een verlaging van de poortdruk.

Studie hulpmiddelen:

• Alle patiënten zullen binnen bepaalde inclusiecriteria worden opgenomen na geïnformeerde toestemming van de patiënt en toestemming van het ziekenhuisbestuur om de medische dossiers van de patiënt te bekijken.
• Patiënten zullen willekeurig in twee groepen worden verdeeld: de eerste krijgt obeticholzuur in een dosis van 5 mg eenmaal daags en een antiviraal geneesmiddel, en de andere krijgt het antivirale geneesmiddel slechts gedurende zes maanden.

• Alle patiënten zullen aan het begin van het onderzoek en aan het eind van de zes maanden worden onderworpen aan:

  1. Volledige anamnese:

• Naam.
• Leeftijd.
• Seks.
• Duur van de HBV-infectie en soort medicijnen 2. Antropometrische metingen
• Hoogte cm.
• Gewicht kg.

• Body mass index (kg/m²) 3. Systemisch onderzoek Er zal inclusief hart-, borst- en buikonderzoek worden gedaan om geassocieerde of uitgesloten aandoeningen op te sporen.

  4. Laboratoriumtests:

  • Compleet bloedbeeld.
  • Leverfunctietest.
  • Coagulatieprofiel.
  • hepatitis-marker (HBs Ag, Anti-HCV Ab).
  • HBV-DNA-PCR. 5. Radiologisch:
  • Fibroscan:
• Het apparaat bestaat uit een verticaal georiënteerd mobiel blokvormig hoofdlichaam en een of meerdere cilindrische sondes. Leverstijfheidsmetingen (LSM’s) werden uitgevoerd na 3 uur vasten in de rechterkwab van de lever via de intercostale ruimten, waarbij de patiënt in rugligging lag met de rechter ribbenkast gespreid (wat wordt bereikt door de rechterhand op te heffen en/of te kruisen). het rechterbeen over het linker). Na het aanbrengen van de gel wordt de sonde loodrecht op het huidoppervlak geplaatst in een van de intercostale ruimten grenzend aan de rechter leverkwab (meestal de 9e tot 11e intercostale ruimte, op de midaxillaire lijn). Na een adequate positionering wordt een laagfrequente schuifgolf geïnduceerd door een kleine zuiger op de punt van de sonde die het huidoppervlak raakt.
• De verkregen gegevens worden verwerkt en op het scherm weergegeven als LSM, die het stadium van fibrose schat, en gecontroleerde verzwakkingsparameters (CAP), die de hoeveelheid steatose beoordelen.

• De onderzoeker voert herhaalde metingen uit met de volgende validatiecriteria:

  1. Minimaal 10 geldige metingen.
  2. De verhouding tussen het aantal geldige metingen en het totale aantal metingen is ≥ 60%.
  3. Het interkwartielbereik (IQR), dat de variabiliteit van metingen weerspiegelt, bedraagt ​​minder dan 30% van de mediaanwaarde van leverstijfheidsmetingen. Het gehele onderzoek duurt ongeveer 5 minuten.
• CAP-waarden variëren van 100 tot 400 dB/m, en hogere cijfers duiden op meer uitgesproken steatose. Het voordeel van CAP is dat het gelijktijdig wordt berekend met de LSM en vanuit hetzelfde interessegebied.

CAP-score Steatosegraad Gedeelte van de lever aangetast door vetverandering 238 tot 260 dB/m S1 Minder dan ⅓ (11% tot 33%) 260 tot 290 dB/m S2 Tussen ⅓ en ⅔ (34% tot 66%) 290 tot 400 dB /m S3 Meer dan ⅔ (67%)

- Leverfibrose: LSM-waarden variëren van 1,5 tot 75 kPa; lagere waarden duiden op een meer elastische lever. Hoe meer de leverstijfheid, hoe meer fibrose. De resultaten worden beïnvloed door de hoeveelheid druk die op de sonde wordt uitgeoefend. De resulterende LSM wordt op een eenvoudige en duidelijke manier vertaald in een schatting van het niveau van leverfibrose.

Leverstijfheid Resultaat Fibrose Score van de lever 2 tot 7 kPa F0 tot F1 Is normaal. 8 tot 9 kPa F2 Heeft matige littekenvorming. 8 tot 11 kPa F3 Heeft ernstige littekens. 12 kPa of hoger F4 Heeft cirrose.

• Abdominale echografie: om de lever te beoordelen (echogeniciteit, oppervlak, rand en grootte), verzwakking van de leveraders, miltgrootte en aanwezigheid van ascites.
• Doppler-echografie: om de diameter van de poortader (PVD), de snelheid van de poortader (PVV), de bloedstroom van de poortader (PVBF), de stroomrichting van de poortader, de weerstandsindex van de leverslagader en de pulsatiliteitsindex van de leverslagader (respectievelijk HARI en HAPI) te meten miltslagaderweerstandsindex (SARI), portale hypertensie-index (PHI) en gemodificeerde levervasculaire index en levervasculaire index (respectievelijk MLVI en LVI).

Doppleranalyse wordt uitgevoerd tijdens rustige ademhaling of terwijl de patiënt zijn adem inhoudt. Alle parameters worden tweemaal gemeten, aan het begin en aan het einde van het onderzoek. De onderzoeker plaatste de Doppler-poort in de hilum van de milt en in de porta hepatis van de lever. Dezelfde waarnemer zal gewoonlijk de methode voor het meten van elke index verenigen om variabiliteit tussen waarnemers te voorkomen en het gemiddelde van 3 opeenvolgende metingen te berekenen.

PVD: wordt gemeten vanaf het hilaire segment bij het passeren van de onderste vena cava terwijl de patiënt in liggende positie ligt. Het wordt geregistreerd in millimeters.

PVBF: wordt automatisch berekend na registratie van de piek-, laagste en gemiddelde veneuze stroomsnelheid en de meting van een dwarsdoorsnede van het vaatlumen in een dwarsvlak. Het wordt geregistreerd in liters per minuut (l/min). Stroomrichting van de poortader: de richting van de poortbloedstroom wordt weergegeven door kleurendoppler, wat aangeeft of deze richting (hepatopetaal) of weg van de lever (hepatofugaal) is.

PVV: wordt automatisch berekend na het meten van (Vmax) en (Vmin). Het wordt geregistreerd in centimeters per seconde (cm/sec).

HARI: De leverslagader wordt geëvalueerd door de eigenlijke slagader te demonstreren terwijl hij de poortader passeert. HARI wordt automatisch berekend na het meten van de pieksnelheid van de leverslagader en de einddiastolische snelheid, gemeten in meter per seconde (m/sec) aan de porta hepatis. De weerstandsindex wordt berekend met behulp van de volgende vergelijking: [piek systolische snelheid (V max) - einddiastolische snelheid/piek systolische snelheid (V min)/gemiddelde snelheid].

HAPI: wordt automatisch berekend met behulp van de volgende vergelijking: [(V max) - (V min)/gemiddelde snelheid] .

De weerstandsindex en golfvorm van de rechter leverader: wordt gemeten als de maximale negatieve snelheid - minimale negatieve snelheid (of positieve snelheid in het geval van een trifasisch stroomsignaal)/maximale negatieve snelheid.

Golfvormen van de leverader: worden beschreven als trifasisch, bifasisch, monofasisch of worden niet beoordeeld vanwege ernstige verzwakking.

SARI: Kleurendoppler maakt identificatie van de hoofdtakken van de miltslagader mogelijk door de transducer onder de linker ribbenboog te plaatsen. SARI wordt automatisch gemeten na het meten van (Vmax) en (Vmin), gemeten in meters per seconde (m/sec) door de cursor in de hoofdtakken van de miltslagader bij de milthilus in de linker intercostale ruimte te plaatsen.

De weerstandsindex: wordt berekend met behulp van de volgende vergelijking: [(Vmax) - (Vmin)]/systolische pieksnelheid] .

PHI: wordt berekend als (HARI × 0,69) × (SARI × 0,87)/PVV. Het wordt geregistreerd in m/sec.

LVI: wordt berekend als PVV/HAPI. Het wordt geregistreerd in cm/sec. MLVI: wordt berekend als PVV/HARI. Het wordt geregistreerd in cm/sec.

5-Gegevensbeheer en -analyse: Gegevensverzameling: klinische geschiedenis van patiënten, lichamelijk onderzoek, laboratoriumresultaten en beeldvormende onderzoeken.

Computersoftware: SPSS (Statistical Package for the Social Science) versie 20. Statistische tests: Gegevens worden statistisch beschreven in termen van gemiddelde, standaarddeviatie (SD), of frequenties (aantal gevallen) en percentages, indien van toepassing. Een vergelijking van kwantitatieve variabelen tussen de studiegroepen zal worden uitgevoerd met behulp van Student t-test voor onafhankelijke steekproeven. Voor het vergelijken van categorische gegevens werd een Chi-kwadraattest (χ2) uitgevoerd. P-waarden van minder dan 0,05 werden als statistisch significant beschouwd.