Kwas obetycholowy wśród pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV i stłuszczeniem wątroby: wyniki kliniczne i badanie dopplerowskie wrotne

Wstęp: Kwas obetycholowy (OCA) jest agonistą receptora farnezoidu X (FXR), który odgrywa ważną rolę w utrzymaniu homeostazy kwasów żółciowych. OCA zmniejsza narażenie wątroby na działanie kwasów żółciowych. Ponadto wiąże i aktywuje FXR w jelicie i wątrobie, co prowadzi do działania przeciwzapalnego i przeciwzwłóknieniowego wraz z modulacją profili metabolicznych. Hamuje także wytwarzanie kwasów żółciowych i zwiększa ich transport poza hepatocyty. Aktywacja FXR przez OCA jest 100 razy większa niż ta wywierana przez kwas chenodeoksycholowy w łagodzeniu zapalenia i/lub zwłóknienia jelit i wątroby. Poprzez modulację homeostazy kwasów żółciowych OCA skutecznie zmniejsza zapalenie/uszkodzenie wątroby wywołane cholestazą.

Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) jest wirusem hepatotropowym i ważnym patogenem człowieka. Szacuje się, że na świecie 296 milionów ludzi jest przewlekle zakażonych tym wirusem, a u wielu z nich rozwiną się ciężkie choroby wątroby, w tym zapalenie wątroby, marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy (HCC).

Niedawne badanie wykazało, że agoniści FXR potencjalnie wpływają na proliferację wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Agoniści FXR oddziałują z białkami wirusa HBV, zapobiegając ich transkrypcji i wyzwalając redukcję białka wirusa HBV. Odkrycia te mogą wyjaśniać rolę OCA w antagonizowaniu zakażenia HBV. Ponadto u zwierząt z marskością wątroby OCA przywrócił poziom wewnątrzwątrobowej śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (NO) i zwiększył wytwarzanie NO regulowane przez dimetyloaminohydrolazę dimetyloargininy 1 (DDAH1), co ostatecznie doprowadziło do zmniejszenia ciśnienia wrotnego.

Narzędzia do nauki:

• Wszyscy pacjenci zostaną objęci określonymi kryteriami włączenia po uzyskaniu świadomej zgody pacjentów i uzyskaniu zgody zarządu szpitala na przeglądanie dokumentacji medycznej pacjentów.
• Pacjenci zostaną losowo podzieleni na dwie grupy, pierwsza otrzyma kwas obetycholowy w dawce 5 mg raz dziennie oraz lek przeciwwirusowy, druga zaś otrzyma lek przeciwwirusowy tylko przez sześć miesięcy

• Wszyscy pacjenci na początku badania i na koniec sześciu miesięcy zostaną poddani:

  1. Pełna historia:

• Nazwa.
• Wiek.
• Seks.
• Czas trwania zakażenia HBV i rodzaj leków 2. Pomiary antropometryczne
• Wysokość w cm.
• Waga w kg.

• Wskaźnik masy ciała (kg/m²) 3. Badanie ogólnoustrojowe. W celu wykrycia schorzeń towarzyszących lub wykluczonych zostanie wykonane badanie serca, klatki piersiowej i jamy brzusznej.

  4. Badania laboratoryjne:

  • Pełny obraz krwi.
  • Badanie czynności wątroby.
  • Profil krzepnięcia.
  • marker zapalenia wątroby (HBs Ag, Anti-HCV Ab).
  • PCR DNA wirusa HBV. 5. Radiologiczne:
  • Fibroskan:
• Urządzenie składa się z pionowo ustawionego ruchomego prostopadłościennego korpusu oraz jednej lub kilku sond cylindrycznych. Pomiary sztywności wątroby (LSM) wykonano po 3 godzinach na czczo w prawym płacie wątroby przez przestrzenie międzyżebrowe, u pacjenta w pozycji leżącej z rozstawionymi prawymi żebrami (co osiąga się poprzez uniesienie prawej ręki i/lub skrzyżowanie prawa noga na lewą). Po nałożeniu żelu sondę umieszcza się prostopadle do powierzchni skóry, w jednej z przestrzeni międzyżebrowych przylegającej do prawego płata wątroby (zwykle jest to przestrzeń międzyżebrowa od 9. do 11., w linii pachowej środkowej). Po odpowiednim umiejscowieniu, za pomocą małego tłoczka umieszczonego na końcówce sondy, który uderza w powierzchnię skóry, indukowana jest fala poprzeczna o niskiej częstotliwości.
• Pozyskane dane są przetwarzane i wyświetlane na ekranie jako LSM, które oceniają stopień zwłóknienia i kontrolowany parametr tłumienia (CAP), który ocenia stopień stłuszczenia.

• Egzaminator dokonuje powtarzanych pomiarów, stosując następujące kryteria walidacji:

  1. Co najmniej 10 ważnych pomiarów.
  2. Stosunek liczby ważnych pomiarów do całkowitej liczby pomiarów wynosi ≥ 60%.
  3. Rozstęp międzykwartylowy (IQR), który odzwierciedla zmienność pomiarów, wynosi niecałe 30% mediany wartości pomiarów sztywności wątroby. Całe badanie trwa około 5 minut.
• Wartości CAP wahają się od 100 do 400 dB/m, a wyższe liczby wskazują na wyraźniejsze stłuszczenie. Zaletą CAP jest to, że jest on obliczany jednocześnie z LSM i z tego samego obszaru zainteresowania.

Wynik CAP Stopień stłuszczenia Część wątroby dotknięta zmianami tłuszczowymi 238 do 260 dB/m S1 Mniej niż ⅓ (11% do 33%) 260 do 290 dB/m S2 Pomiędzy ⅓ a ⅔ (34% do 66%) 290 do 400 dB /m S3 Ponad ⅔ (67%)

- Zwłóknienie wątroby: wartości LSM wahają się od 1,5 do 75 kPa; niższe wartości wskazują na bardziej elastyczną wątrobę. Im większa sztywność wątroby, tym większe zwłóknienie. Na wyniki ma wpływ wielkość nacisku przyłożonego do sondy. Uzyskany LSM przekłada się na ocenę poziomu zwłóknienia wątroby w prosty i bezpośredni sposób.

Sztywność wątroby Wynik Zwłóknienie Ocena wątroby 2 do 7 kPa F0 do F1 Jest normalne. 8 do 9 kPa F2 Ma umiarkowane bliznowacenie. 8 do 11 kPa F3 Ma poważne blizny. 12 kPa lub więcej F4 Ma marskość wątroby.

• USG jamy brzusznej: w celu oceny wątroby (echogeniczności, powierzchni, krawędzi i wielkości), osłabienia żył wątrobowych, wielkości śledziony i obecności wodobrzusza.
• USG Doppler: pomiar średnicy żyły wrotnej (PVD), prędkości żyły wrotnej (PVV), przepływu krwi w żyle wrotnej (PVBF), kierunku przepływu w żyle wrotnej, wskaźnika oporu tętnicy wątrobowej i wskaźnika pulsacji tętnicy wątrobowej (odpowiednio HARI i HAPI), wskaźnik oporu tętnicy śledzionowej (SARI), wskaźnik nadciśnienia wrotnego (PHI) oraz zmodyfikowany wskaźnik naczyń wątrobowych i wskaźnik naczyń wątrobowych (odpowiednio MLVI i LVI).

Analiza dopplerowska zostanie przeprowadzona podczas spokojnego oddychania lub gdy pacjent wstrzymuje oddech. Wszystkie parametry będą mierzone dwukrotnie, na początku i na końcu badania. Badający umieścił bramkę Dopplera we wnęce śledziony i wrotach wątroby. Ten sam obserwator zwykle ujednolica metodę pomiaru każdego wskaźnika, aby uniknąć zmienności między obserwatorami i oblicza średnią z 3 kolejnych pomiarów.

PVD: mierzy się od odcinka wnęki podczas przechodzenia przez żyłę główną dolną, gdy pacjent leży na plecach. Jest ona zapisywana w milimetrach.

PVBF: oblicza się automatycznie po zarejestrowaniu szczytowej, najniższej i średniej prędkości przepływu żylnego oraz pomiarze pola przekroju poprzecznego światła naczynia w płaszczyźnie poprzecznej. Rejestruje się ją w litrach na minutę (L/min). Kierunek przepływu krwi w żyle wrotnej: kierunek przepływu krwi wrotnej jest pokazywany za pomocą kolorowego Dopplera, wskazując, czy jest on skierowany w stronę (wątrobowo-płatkowy), czy od wątroby (wątrobowo-wątrobowy).

PVV: jest obliczane automatycznie po pomiarze (Vmax) i (Vmin). Jest rejestrowana w centymetrach na sekundę (cm/s).

HARI: Tętnicę wątrobową ocenia się poprzez ukazanie tętnicy właściwej podczas przechodzenia przez żyłę wrotną. Wskaźnik HARI jest obliczany automatycznie po zmierzeniu szczytowej prędkości tętnicy wątrobowej i końcoworozkurczowej prędkości mierzonej w metrach na sekundę (m/s) w wrotach wątroby. Wskaźnik oporu oblicza się za pomocą następującego równania: [szczytowa prędkość skurczowa (V max) - końcowa prędkość rozkurczowa/szczytowa prędkość skurczowa (V min)/średnia prędkość].

HAPI: jest obliczany automatycznie przy użyciu następującego równania: [(V max) - (V min)/średnia prędkość] .

Wskaźnik oporu i postać fali prawej żyły wątrobowej: mierzony jest jako maksymalna prędkość ujemna - minimalna prędkość ujemna (lub prędkość dodatnia w przypadku trójfazowego sygnału przepływu)/maksymalna prędkość ujemna.

Fale żył wątrobowych: są opisywane jako trójfazowe, dwufazowe, jednofazowe lub nieoceniane ze względu na silne tłumienie.

SARI: Kolorowy Doppler pozwala na identyfikację głównych gałęzi tętnicy śledzionowej poprzez umieszczenie głowicy poniżej lewego brzegu żebrowego. SARI mierzony jest automatycznie po dokonaniu pomiaru (Vmax) i (Vmin), który mierzy się w metrach na sekundę (m/s) poprzez umieszczenie kursora w głównych gałęziach tętnicy śledzionowej we wnęce śledziony, w lewej przestrzeni międzyżebrowej.

Wskaźnik oporu : oblicza się za pomocą następującego równania: [(Vmax) - (Vmin)]/szczytowa prędkość skurczowa].

PHI: oblicza się jako (HARI × 0,69) × (SARI × 0,87)/PVV. Jest ona zapisywana w m/s.

LVI: oblicza się jako PVV/HAPI. Jest ona zapisywana w cm/s. MLVI: oblicza się jako PVV/HARI. Jest ona zapisywana w cm/s.

5-Zarządzanie i analiza danych: Zbieranie danych: historia kliniczna pacjentów, badanie fizykalne, wyniki laboratoryjne i badania obrazowe.

Oprogramowanie komputerowe: SPSS (Pakiet Statystyczny dla Nauk Społecznych) wersja 20. Testy statystyczne: Dane zostaną opisane statystycznie w kategoriach średniej, odchylenia standardowego (SD) lub częstotliwości (liczby przypadków) i, w stosownych przypadkach, wartości procentowych. Porównanie zmiennych ilościowych pomiędzy grupami badawczymi zostanie dokonane za pomocą testu t-Studenta dla prób niezależnych. W celu porównania danych kategorycznych przeprowadzono test Chi-kwadrat (χ2). Wartości P mniejsze niż 0,05 uznano za istotne statystycznie.